La pathogenèse de la maladie d’Alzheimer (MA), l’une des principales causes de démence, reste floue. Une limitation notable des modèles cellulaires actuels est qu’ils ne disposent pas d’un système de vieillissement. in vitro environnement.
La progérine est une protéine tronquée qui provoque le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS), une maladie qui provoque un vieillissement prématuré des individus. Des recherches antérieures ont signalé des similitudes entre les cellules AD et HGPS.
Une récente Rapports scientifiques L’étude discute de l’impact de l’expression de la progérine sur les cellules progénitrices neurales qui présentent des mutations familiales de la maladie d’Alzheimer (FAD).
Étude: Développement d’un modèle cellulaire accéléré pour les changements précoces dans la maladie d’Alzheimer. Crédit d’image : unoL/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La lame nucléaire comprend des lamines de type A (A et C) et des lamines de type B (B1 et B2). Les lamines de type A sont des produits du gène LMNA, tandis que les lamines de type B sont codées par LMNB13 et LMNB24.
La présence de progérine dans le noyau entraîne une régulation négative de la lamine B1, une distorsion de la morphologie nucléaire et une éventuelle apoptose. Ceci est similaire aux phénotypes observés dans le modèle AD.
La MA peut être classée en FAD, qui commence avant qu’un individu n’atteigne 65 ans, ou en MA sporadique (TAS), qui survient généralement après l’âge de 65 ans. Les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) comprenant la protéine tau et les plaques séniles constituées de β-amyloïde (Aβ) sont des caractéristiques de la MA.
Concernant la formation de plaque dentaire, le vieillissement est un facteur clé ; cependant, les mécanismes exacts responsables de ces agrégations de protéines n’ont pas fait l’objet de recherches concluantes. Néanmoins, certaines études ont indiqué un rôle potentiel de la lame nucléaire dans la MA.
À propos de l’étude
L’étude actuelle a modifié un modèle cellulaire bien connu pour la MA afin de déterminer si l’expression de la progérine pourrait accélérer le développement des phénotypes de la MA.
À cette fin, des cellules progénitrices neurales humaines (hNPC) ont été extraites de la région ventrale du mésencéphale du cerveau fœtal humain. Pour l’empaquetage et la transduction des lentivirus, les cellules HEK293T ont été co-transfectées avec deux vecteurs d’empaquetage de virus et des plasmides lentiviraux.
Par la suite, l’ARN génomique total a été extrait et un test quantitatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) a été effectué. Pour évaluer la longueur moyenne des télomères, des échantillons d’ADN de cellules ReN ont été extraits. Divers tests ont été menés pour étudier le cycle cellulaire, la mort cellulaire et le stress oxydatif.
Principales conclusions
La surexpression de la lamine A a été observée dans les cellules ReN, ce qui a entraîné un stress oxydatif plus élevé, une réactivation du cycle cellulaire et la mort cellulaire ; cependant, la progérine a augmenté ces phénotypes. Ces résultats reflètent le rôle potentiel de la lamine A dans la pathologie de la MA.
Ces observations impliquent que l’expression de la progérine ou de la lamine A pourrait conduire au vieillissement, augmentant ainsi le risque de développement de maladies. Plus précisément, l’expression de la progérine a accéléré le développement des phénotypes de la maladie d’Alzheimer de trois à quatre semaines, passant de huit à 16 semaines.
Avec la combinaison de mutations FAD et d’expression ectopique de progérine, des accumulations d’Aβ, la mort cellulaire et une phosphorylation plus élevée de tau ont été observées. Des altérations distinctes du cycle cellulaire peuvent ne pas être possibles par l’expression de mutations FAD sur quatre semaines, car la MA se manifeste tardivement. Cela motive l’utilisation de progérine pour limiter la progression de la MA.
Dans la plupart des cas, les cellules qui contiennent uniquement des mutations FAD ne présentent pas de vieillissement. Ces cellules peuvent éliminer les protéines toxiques car leur mécanique cellulaire reste inchangée ; cependant, la progérine entraîne une sénescence des cellules, ce qui perturbe l’équilibre du nucléosquelette.
Ceci est crucial car, pour les cellules voisines, cela offre un microenvironnement vieilli. Ainsi, les cellules voisines deviennent plus vulnérables et peuvent éventuellement mourir.
La progérine conduit à la sécrétion de facteurs de sécrétion associés à la sénescence (SAPS), qui influencent les cellules voisines et contribuent à la création d’un environnement de culture cellulaire vieilli. Par conséquent, l’introduction de progérine agit dans les deux cellules de manière non autonome et autonome, ce qui accélère la neurodégénérescence en induisant le vieillissement.
Le modèle actuel a été construit sur le modèle cellulaire AD tridimensionnel (3D) et était plus efficace que les modèles animaux qui prenaient beaucoup de temps. Ce modèle était également associé à une manifestation plus rapide de la formation de fibrilles et d’une phosphorylation supérieure de tau.
En plus des cultures 3D, ce système peut également être utilisé dans des cultures 2D, qui pourraient constituer une plate-forme plus viable pour étudier les mécanismes de la maladie d’Alzheimer et le dépistage de médicaments. Les recherches futures devraient prendre en compte différents groupes et comparer leurs profils protéomiques et transcriptomiques, ce qui aiderait à analyser de nouvelles voies dans la pathologie de la MA et à détecter les premiers biomarqueurs de la maladie.
Conclusions
L’étude actuelle a démontré un lien entre la lamine A et la pathologie de la maladie d’Alzheimer. En induisant l’expression de la progérine dans les cellules mutantes FAD, un environnement vieillissant pourrait être créé et générer par la suite de fortes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer en peu de temps. Un avantage notable de l’approche actuelle est que le vieillissement induit par la progérine peut être utilisé pour modéliser d’autres maladies à apparition tardive.
