Dans une étude récente publiée dans Cellule, les chercheurs ont examiné la richesse des informations disponibles concernant l’hétérogénéité des macrophages tissulaires. Ils ont poursuivi un cadre conceptuel pour mieux comprendre les origines et les fonctions des différents macrophages tout en se concentrant sur l’interaction entre la différenciation des macrophages au milieu des signaux à l’état d’équilibre et associés à la maladie, le temps et leur contribution à l’homéostasie ou à la progression de la maladie.
Sommaire
Arrière plan
Les macrophages, cellules sentinelles des tissus présentes dans divers organes du corps, nettoient leur environnement en phagocytant le matériel cellulaire et en régulant la réparation et l’entretien des tissus. Cependant, les macrophages dérivés de monocytes (mo-mac) et les macrophages résidant dans les tissus (RTM), deux sous-ensembles de macrophages, diffèrent au cours du développement, de la santé et de la maladie.
L’acquisition et l’application des programmes de transcription qui distinguent les mo-macs des RTM sont essentielles pour comprendre quand et où l’ontogenèse (c’est-à-dire l’origine du développement) est importante. Les trois facteurs ont un rôle à jouer à cet égard : la disponibilité des cytokines, l’équilibre des signaux homéostatiques et des signaux associés à la maladie, et le temps biologique. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour découvrir l’ordre d’acquisition de ces programmes et comment leur induction pourrait diversifier davantage la trajectoire de différenciation des monocytes en RTM à l’état d’équilibre et en mo-macs pendant la maladie.
L’étude et ses résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont résumé les fonctionnalités de base uniques des RTM dans différents tissus, diverses espèces de RTM et leurs activités spécifiques aux tissus. De plus, ils ont illustré comment ils diffèrent des contributions fonctionnelles des mo-macs à la progression de la maladie. En effet, ils ont observé que les RTM sont les gardiens de l’homéostasie.
Dans l’hippocampe, dans le rein et le plus souvent dans la moelle osseuse, le foie et la rate, les macrophages et les cellules de Kupffer (KC) supervisent respectivement le début et la fin du cycle érythropoïétique. C’est un exemple classique de la façon dont différents RTM éliminent les noyaux et les débris cellulaires au cours du développement et, par la suite, éliminent d’autres cellules immunitaires.
Sauvegarde des organes vitaux
La microglie, le principal type de RTM du système nerveux central (SNC), joue un rôle important dans la gestion de la santé neuronale. Par exemple, la microglie rejoint l’unité neurovasculaire (NVU) pour moduler le flux sanguin et l’apport de nutriments aux neurones et autres cellules gliales. De plus, ils phagocytent les neurones mourants. Plus important encore, cette relation n’est pas strictement unidirectionnelle ; ainsi, les neurones du SNC et du SNP favorisent la survie des macrophages en produisant des facteurs de croissance comme l’interleukine-34 (IL-34).
De même, les RTM préservent l’intégrité vasculaire. Un exemple classique de la même chose est la façon dont les RTM du cœur humain, appelés macrophages périvasculaires et cardiaques, s’auto-renouvellent localement et collaborent pour aider à préserver la fonction cardiaque et le tonus vasculaire dans les tissus périphériques. Ils stimulent l’angiogenèse et la prolifération des cardiomyocytes. De plus, ils soutiennent la conductivité électrique et la santé métabolique du cœur en éliminant les exophères d’origine cardiaque des mitochondries indésirables via le récepteur phagocytaire tyrosine protéine-kinase (MerTK).
La peau et les muqueuses internes sont les plus vulnérables à la violation par les microbes, et les RTM combattent les agents pathogènes ici. Par exemple, les macrophages alvéolaires qui migrent le long de l’interface air-liquide-air des poumons capturent et contiennent des bactéries ou des cellules infectées par des virus en présence de facteurs pro-différenciation, tels que le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). Ils évitent également l’inflammation pathogène et systémique sans compromettre la réponse immunitaire innée aux infections, dissuadant ainsi la destruction inutile des tissus.
Les RTM dérivés de monocytes protègent également l’homéostasie tissulaire. Remarquablement, le cerveau maintient le pool natif de RTM d’origine embryonnaire tout au long de la vie. Même dans le cœur, le pancréas ou l’intestin, la proportion de RTM dérivés de monocytes augmente avec le temps. Cependant, le vieillissement et les changements dans le microbiome réduisent leur capacité d’auto-renouvellement et leur capacité à accéder et à coloniser les niches nouvellement formées. Ainsi, les monocytes circulants du système vasculaire se différencient pour former de nouveaux RTM et maintenir l’intégrité de la niche en fonction du temps biologique.
L’ontogenèse des macrophages est plus qu’une simple origine développementale
L’ontogenèse cellulaire, embryonnaire ou dérivée de la moelle osseuse, est plus qu’une notation de l’origine du développement, de l’âge ou du type de tissu. Des études ont caractérisé les programmes moléculaires utilisés par les macrophages ontogéniquement distincts et comment ils contribuent à la pathogenèse de la maladie, mais avec beaucoup moins de précision.
Le moment auquel la différenciation homéostatique devient improbable et les signaux qui entraînent la différenciation non homéostatique commencent à submerger les niches de macrophages peut déterminer le degré auquel des programmes moléculaires spécifiques associés à la maladie sont engagés par les mo-macs et affectent l’évolution de la maladie. En effet, il est crucial d’étudier les signaux qui rendent les moteurs pathogènes des mo-macs dans les tissus malades.
Une série de signaux associés à la maladie, tels que les cytokines pro-inflammatoires, les alarmines et les modèles moléculaires associés aux dommages et aux agents pathogènes (DAMP et PAMP), recrutent des monocytes inflammatoires en excès dans les tissus. Au cours d’une maladie grave et chronique, les RTM ne résistent pas à l’inflammation continue, ce qui entraîne l’activation de la barrière tissulaire et la mort.
conclusion
Précisément, le moment où les mo-macs recrutés aident à repeupler les RTM lors de la résolution de la maladie ne sont pas clairs. Cependant, la collection plus large de ces mo-macs dans divers tissus façonne certainement de multiples conditions pathologiques. L’apparition de la maladie provoque souvent la mort des RTM et des monocytes circulants créant des niches RTM vacantes. Mais contrairement aux macrophages qui ensemencent le tissu dans son ontogénie, ces mo-macs rencontrent un milieu distinct, réagissant aux signaux inflammatoires et spécifiques à la maladie qui faussent leur différenciation et incitent à l’expression de répertoires de programmes moléculaires qui entraînent davantage les états pathologiques. En effet, le recrutement de mo-macs a un prix très élevé.
Ces observations soulignent l’importance d’affiner l’utilisation de l’ontogénie des macrophages et des voies de développement, en tenant compte de la cinétique du recrutement et de la différenciation des monocytes et de la façon dont cela affecte leur capacité à revenir aux RTM « non conventionnelles » dérivées des monocytes lors de la résolution de la maladie. Plus important encore, développez une compréhension de la manière dont l’éducation basée sur les niches des RTM embryonnaires ou dérivés de monocytes, et son absence pour les mo-macs hébergeant des niches atteintes de maladies, pourrait être modulée pour sélectionner des programmes de résolution de maladies. En fin de compte, il sera crucial d’identifier des marqueurs fiables qui distinguent les sous-ensembles de RTM et le pool de mo-macs induit par la maladie.
L’identification de programmes mo-mac conservés à travers des états pathologiques et de multiples tissus pourrait révéler des cibles candidates qui pourraient être idéales pour la modulation thérapeutique. Les exemples incluent le programme Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Pour conclure, un profilage descriptif et des études fonctionnelles supplémentaires sont nécessaires pour utiliser l’hétérogénéité des macrophages dans la santé et la maladie.
