Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont décrit la deuxième mise à jour sur l’étude de l’architecture génétique humaine concernant l’effet de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
À l’échelle mondiale, un total de 651,9 millions de cas confirmés de COVID-19, dont 6,6 millions de décès, ont été signalés. Des études ont étudié les divers aspects de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et son impact sur le corps humain pour lutter contre la morbidité causée par le COVID-19. Comprendre la fonction des facteurs génétiques de l’hôte impliqués dans la sensibilité et la gravité du COVID-19 est essentiel pour révéler les mécanismes sous-jacents qui peuvent affecter les résultats indésirables de la maladie et faciliter le développement de nouveaux médicaments.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont présenté la deuxième mise à jour de l’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) liée à la sensibilité et à la gravité de l’infection par le SRAS-CoV-2 dérivée de la COVID-19 Host Genetic Initiative (HGI).
L’équipe a effectué la méta-analyse de trois phénotypes notés dans plus de 82 études obtenues dans 35 pays, dont 36 études ayant une ascendance non européenne. Les trois phénotypes comprenaient les maladies graves, l’hospitalisation et l’infection par le SRAS-CoV-2. La plupart de ces études ont été obtenues avant la disponibilité généralisée des vaccins contre le SRAS-CoV-2. L’équipe a comparé la taille de l’effet et la signification statistique entre les analyses antérieures et actuelles.
Des modèles bayésiens à deux classes ont été utilisés pour catégoriser les locus comme ayant une probabilité plus élevée d’être impliqués dans la gravité ou la sensibilité de l’infection. En outre, l’équipe a cartographié les gènes causaux candidats sur les voies biologiques et a effectué une évaluation d’association à l’échelle du phénome.
Résultats
Les résultats de l’étude ont trouvé 21, 40 et 30 locus correspondant respectivement à l’infection, à l’hospitalisation et à la maladie grave par le SRAS-CoV-2. Près de 51 locus significatifs à travers le génome ont été notés pour les trois phénotypes, ajoutant 28 loci remarquables aux 23 locus précédemment identifiés du COVID-19 HGI. Après ajustement du nombre de phénotypes évalués, 46 locus sont restés significatifs.
Le modèle bayésien a montré que 366 locus étaient significativement plus susceptibles d’influencer la gravité de la maladie et l’hospitalisation ; neuf locus pourraient affecter la sensibilité au COVID-19, tandis que six locus n’ont pas pu être classés. L’équipe a noté que le locus 1q22 avait une hétérogénéité remarquable dans la taille de l’effet à travers les ancêtres, tandis que le locus hétérogène précédemment noté FOXP4 affichait un niveau de signification similaire à celui détecté précédemment.
L’analyse d’association à l’échelle du phénome a montré que 15 des 51 loci au total identifiés pouvaient être associés à trois voies importantes impliquées dans la gravité et la sensibilité au COVID-19, à savoir (1) l’entrée virale, (2) la défense contre l’entrée virale dans le mucus des voies respiratoires, et (3) réponse à l’interféron de type 1 (IFN). De plus, l’analyse a détecté neuf locus associés au maintien de tissus pulmonaires sains. Parmi ceux-ci, cinq loci comprenaient des gènes causaux candidats liés à la voie d’entrée virale, notamment l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2), ABO et la sérine protéinase transmembranaire 2 (TMPRSS2). Cela a soutenu l’association entre la sensibilité au COVID-19 et les groupes sanguins ABO en raison de l’interaction des anticorps anti-B et anti-A avec la protéine de pointe SARS-CoV-2, qui interfère avec l’entrée virale. Quatre des neuf loci détectés comprenaient des gènes causaux candidats associés à la défense contre l’entrée virale dans le mucus des voies respiratoires.
L’équipe a également découvert que le locus 1q22 comprenait une variante de plomb intergénique qui réduisait le risque d’infection par le SRAS-CoV-2 et augmentait l’expression de MUC1 dans la muqueuse de l’œsophage. De plus, le locus 1q22 comprenait une variante principale indépendante qui réduisait le risque d’hospitalisation liée au COVID-19 mais pas d’infection par le SRAS-CoV-2, suggérant différents mécanismes potentiels au sein du locus. De plus, six loci comprenaient des gènes causaux candidats associés à la voie de l’interféron de type 1. Une variante principale de l’IFN-α-10 (IFNA10) dans le groupe de gènes IFN-α a augmenté le risque de maladie grave associée au SRAS-CoV-2. De plus, sur les gènes qui facilitaient la signalisation en aval du récepteur IFN-α (IFNAR), l’équipe a identifié une variante principale qui protégeait contre l’hospitalisation et les maladies graves.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que la deuxième mise à jour du GWAS a amélioré la compréhension actuelle de la génétique de l’hôte impliquée dans la gravité et la sensibilité du COVID-19 en détectant 28 loci supplémentaires. Ce nombre amélioré de loci facilite la cartographie des gènes sur les voies correspondantes impliquées dans l’entrée du SRAS-CoV-2, la défense dans le mucus des voies respiratoires et la réponse du système immunitaire. Les chercheurs pensent qu’une étude plus approfondie est nécessaire pour évaluer comment les locus de sévérité et de sensibilité du COVID-19 cartographiés sur des voies distinctes fournissent des informations liées à l’impact du COVID-19 sur l’architecture génétique humaine.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
