Dans une étude récente publiée dans La natureles chercheurs ont évalué l’association entre l’inhibition du récepteur farnésoïde X (FXR) et l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Sommaire
Arrière plan
Grâce à l’introduction de médicaments, de vaccins et d’anticorps monoclonaux, la prise en charge de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) s’est considérablement améliorée depuis le début de l’épidémie. Malgré l’influence transformatrice des vaccinations sur les personnes qui y ont accès, d’importants problèmes de santé mondiaux continuent d’exister.
De nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 continuent d’apparaître et sont liées à des taux d’infection élevés et à des taux de mortalité importants dans le monde. Les seuls médicaments préventifs disponibles sont les anticorps monoclonaux, qui sont entravés par la capacité de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 à muter pour échapper à la neutralisation. De plus, il n’existe actuellement aucun autre médicament approuvé pour la prophylaxie pharmacologique de la COVID-19. Par conséquent, il existe une demande urgente non satisfaite de médicaments préventifs innovants qui minimisent le risque de maladie grave.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié le FXR comme un régulateur direct de la transcription de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE2) parmi les tissus respiratoires et gastro-intestinaux touchés par le COVID-19.
L’équipe a prédit que l’acide chénodésoxycholique (CDCA) pourrait réguler l’expression de l’ACE2 via FXR. Pour tester cette théorie, il a été vérifié que FXR s’exprime in vivo dans les cholangiocytes de la vésicule biliaire et les organoïdes des cholangiocytes de la vésicule biliaire associés (GCO) in vitro après activation par la thérapie CDCA. Pour confirmer si FXR est nécessaire pour la régulation à la hausse induite par le CDCA de l’ACE2, l’équipe a renversé le FXR parmi les organoïdes cholangiocytes avec de l’acide ribonucléique en épingle à cheveux court (shRNA), qui a bloqué la régulation à la hausse induite par le CDCA du petit partenaire hétérodimère (SHP) et de l’ACE2. Pour déterminer si FXR pouvait interagir avec le gène ACE2 et éventuellement réguler son activité transcriptionnelle, l’équipe a évalué la région promotrice ACE2 et noté l’existence d’un élément sensible à FXR.
In vitro, l’équipe a examiné si la régulation négative de l’ACE2 médiée par FXR pouvait diminuer la sensibilité au COVID-19. Les chercheurs ont également soumis les voies respiratoires, les cholangiocytes de la vésicule biliaire et les organoïdes de l’intestin à des quantités physiologiques de CDCA pour imiter le niveau de base d’activation de FXR noté in vivo. Ces tissus ont ensuite été infectés par le SRAS-CoV-2, prélevé sur l’écouvillon nasopharyngé d’un patient avec ou sans la présence de z-guggulstérone (ZGG) ou d’acide ursodésoxycholique (UDCA). Ensuite, l’équipe a déterminé si la diminution observée de l’infection par le SRAS-CoV-2 était une conséquence directe de la régulation négative de l’ACE-2 médiée par FXR.
Pour tester si la régulation de l’ACE2 est le seul mécanisme par lequel ZGG et UDCA inhibent l’infection par le SRAS-CoV-2, les cellules HEK293T ont été modifiées pour surexprimer l’ACE2 indépendamment de FXR avec ZGG ou UDCA suivi d’une infection par le SRAS-CoV-2. Les effets potentiels du traitement UDCA sur les résultats des patients COVID-19 ont également été testés en interrogeant les registres COVID-Hep/SECURELiver. Ces registres fournissent des informations sur les patients atteints d’une maladie hépatique chronique qui ont également été testés positifs au COVID-19 et ceux atteints de maladies hépatiques cholestatiques qui ont reçu de l’UDCA.
Résultats
En utilisant l’immunoprécipitation de la chromatine, l’équipe a confirmé que le FXR actif pouvait se lier directement au promoteur ACE2. De manière significative, la mutation spécifique au site de la région IR-1 a diminué le signal de la luciférase, révélant la spécificité du site de liaison FXR au promoteur ACE2. En revanche, l’inhibition de la signalisation FXR avec l’antagoniste FXR ZGG ou UDCA a diminué l’activité FXR, comme indiqué par des niveaux réduits de SHP, des niveaux réduits de FXR sur le promoteur ACE2 et une régulation négative de l’ACE-2 au niveau de la protéine et du transcrit. Collectivement, les découvertes indiquent que FXR règle directement l’expression ACE2 en cholangiocytes.
L’étude a également noté que l’inhibition de la signalisation FXR avec le médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) UDCA ou ZGG diminue l’expression de l’ACE2 dans de nombreux types de cellules. L’inhibition médiée par l’UDCA ou le ZGG de la signalisation FXR a réduit l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les trois types d’organoïdes, démontrant que l’élimination du FXR avec des shARN réduit l’expression de l’ACE2 et supprime l’infection virale parmi les organoïdes cholangiocytes, quelle que soit la présence d’UDCA/ZGG ou CDCA . Ainsi, après le knockdown, ni l’UDCA ni le ZGG n’ont affecté l’infection virale.
Sans régulation ACE2, ni UDCA ni ZGG n’ont affecté la réplication virale. Ces résultats démontrent que l’UDCA et le ZGG diminuent la sensibilité au COVID-19 dans plusieurs types de cellules in vitro en régulant ACE2 via FXR. En utilisant une régression logistique multivariée, les chercheurs ont noté que l’exposition à l’UDCA était liée à une diminution de 46 % du risque de contracter le COVID-19. La connexion a été détectée dans tout le spectre COVID-19 concernant la maladie symptomatique.
Conclusion
Les découvertes d’étude ont indiqué que FXR pourrait régler l’expression ACE2 en différents tissus SARS-CoV-2-répliquants. La suppression de l’activité FXR avec le médicament sous licence thérapeutique UDCA réduit l’expression de l’ACE2 et l’infection par le SRAS-CoV-2. De plus, les résultats ont indiqué une association possible entre l’UDCA et des résultats cliniques favorables chez les patients COVID-19.
