Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont observé que la progression de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et les réponses inflammatoires sont associées à des modifications du métabolome et du microbiome.
Sommaire
Arrière plan
Le COVID-19 se manifeste généralement par une maladie légère à modérée, mais certains patients développent une pneumonie qui peut être compliquée par une coagulopathie, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et une défaillance multiviscérale. Des études récentes suggèrent que des réponses immunitaires dérégulées entraînent la gravité du COVID-19. Plusieurs études ont observé des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires, de lymphopénie à cellules T et moins de monocytes non classiques et de précurseurs de neutrophiles dans des échantillons de sang périphérique de patients atteints de COVID-19 sévère.
Des milliards de cellules microbiennes colonisent les surfaces muqueuses de l’intestin et des voies respiratoires supérieures. Leur composition et leur diversité sont très variables selon les individus. Les métabolites produits par le microbiote peuvent influencer la biologie humaine. Des recherches antérieures ont révélé une association entre la gravité du COVID-19 et la composition du microbiote intestinal et des médiateurs inflammatoires spécifiques.
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont caractérisé l’interaction entre le système immunitaire, le métabolome et le microbiome, en appliquant une approche systémique intégrée utilisant des échantillons longitudinaux de patients COVID-19 et de témoins. L’étude a inclus un sous-ensemble de sujets inscrits dans la cohorte prospective de patients COVID-19 (Pa-COVID-19) entre mars et juin 2020.
Des échantillons longitudinaux de plasma, d’urine, d’écouvillons oropharyngés (OP) et de selles ont été prélevés sur 30 patients hospitalisés avec COVID-19 et 15 témoins non infectés appariés selon l’âge et le sexe. Vingt-deux patients avaient un COVID-19 léger et huit ont développé une maladie grave. Trois patients ont succombé à une infection à l’hôpital.
La durée médiane de séjour à l’hôpital était de 8,5 jours. Des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) ont été prélevées chez 14 patients dans les dix jours suivant l’apparition des symptômes et chez 11 témoins, et des sécrétions trachéobronchiques (TBS) ont été obtenues chez quatre patients ventilés.
Les chercheurs ont effectué des analyses métabolomiques de l’urine et du plasma, le séquençage du métagénome entier des échantillons de TBS, d’OP et de selles, le séquençage unicellulaire de l’acide ribonucléique (scRNA-seq) des PBMC, la réaction quantitative en chaîne de la polymérase à transcription inverse (qRT-PCR) de l’OP échantillons et test immuno-enzymatique multiplex (ELISA) des cytokines plasmatiques.
Les patients COVID-19 avaient une diversité taxonomique considérablement réduite dans leur microbiote intestinal par rapport aux témoins. Ces épuisements ont montré de fortes associations avec la gravité du COVID-19 et étaient corrélés négativement avec le nombre de jours à l’hôpital. De plus, le COVID-19 sévère était associé à une plus faible abondance de nombreux commensaux dans l’intestin, y compris Bifidobacterium, Roseburia, Intestinibacter, Faecalibacterium, Ruminococaceae et Lachnospiraceae.
COVID-19 sévère a été associée à l’épuisement de Kingelle et Aggregatibacter dans l’oropharynx. L’abondance, la richesse et la diversité du microbiote oropharyngé étaient plus faibles chez les patients COVID-19 que chez les témoins, qui semblaient avoir été principalement entraînés par les antibiotiques. Achromobacter et Klebsiella ont été enrichis en certains échantillons TBS de patients ventilés ayant développé une pneumonie nosocomiale (PNA).
Les interférons (IFN), le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, l’interleukine (IL)-10 et plusieurs cytokines inflammatoires étaient élevés dans le plasma des patients COVID-19 par rapport aux témoins. Les IFN ont diminué au cours de l’évolution clinique ultérieure, tandis que les cytokines inflammatoires sont restées élevées de manière persistante chez les patients atteints d’une maladie grave. Les monocytes classiques étaient élevés chez les patients COVID-19 sévères par rapport aux patients COVID-19 légers et aux témoins.
Seuls les patients atteints de COVID-19 sévère avaient des niveaux appauvris de cellules tueuses naturelles (NK). Une expression élevée des gènes stimulés par l’IFN (ISG) a été notée dans les PBMC des patients COVID-19, qui étaient en corrélation avec les niveaux d’expression systémique des IFN de type I et II. Les analyses métabolomiques ont révélé des différences significatives entre les patients COVID-19 et les témoins.
Les patients atteints de COVID-19 présentaient des taux plasmatiques significativement plus faibles de métabolites du tryptophane, y compris le tryptophane d’origine alimentaire, le 5-hydroxytryptophane (précurseur de la sérotonine) et les métabolites microbiens, dont beaucoup se trouvent être des ligands du récepteur immunorégulateur des hydrocarbures aryliques (AhR). Le COVID-19 sévère était associé à des niveaux plus élevés d’acide taurocholique et à des niveaux inférieurs d’acide glycodésoxycholique, un acide biliaire secondaire produit par le microbiote.
Enfin, les différentes données -omiques ont été intégrées dans le cadre d’analyse des modèles mixtes pour identifier les associations entre les paramètres immunitaires, microbiomes et métabolomiques. Cette analyse a établi des associations robustes et significatives entre de nombreuses caractéristiques de la réponse immunitaire, du microbiome et du métabolome avec la gravité du COVID-19. De plus, les chercheurs ont créé un modèle basé sur les associations les plus fortes et les plus interconnectées entre les ensembles de données -omiques. Cela a révélé un lien étroit entre le métabolisme du tryptophane et la réponse immunitaire dérégulée dans le COVID-19 sévère.
conclusion
Les résultats suggèrent que le métabolome plasmatique était le domaine -omique le plus affecté dans le COVID-19, car les concentrations de microbiote et de métabolites dérivés de l’hôte dans le plasma étaient fortement corrélées à la gravité clinique du COVID-19. Les chercheurs ont fourni de nouvelles informations sur l’interaction entre les perturbations métaboliques, microbiomes et immunitaires et le COVID-19 sévère. Le réseau perturbé de la réponse immunitaire microbiome-métabolisme du tryptophane pourrait représenter une cible potentielle pour les interventions chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
