Dans une étude récente publiée dans La natureles chercheurs ont identifié des associations génétiques de la pathogenèse de l’AVC.
Les accidents vasculaires cérébraux représentent environ 12 % des décès dans le monde et constituent la deuxième cause de décès. L’AVC est principalement causé par une ischémie cérébrale et, moins fréquemment, par une hémorragie intracérébrale (ICH). Les principaux sous-types étiologiques d’ischémie cérébrale sont l’AVC cardio-embolique (CES), l’AVC athéroscléreux des grandes artères (LAS) et l’AVC des petits vaisseaux (SVS).
La fréquence des sous-types d’AVC varie selon les ancêtres, avec une prévalence accrue de l’ICH et du SVS chez les Africains et les Asiatiques par rapport aux Européens. Les loci génétiques associés à l’AVC ont été principalement identifiés chez les personnes d’ascendance européenne. La méta-analyse MEGASTROKE (étude d’association à l’échelle du génome (GWAS)) la plus complète a identifié à ce jour 32 loci de risque d’AVC.
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les associations génétiques avec la pathogenèse de l’AVC. La méta-analyse GWAS à effet fixe pondérée en variance inverse (IVW) a impliqué 29 cohortes basées sur la population comprenant 110 182 patients victimes d’AVC et 1 503 898 témoins. La population étudiée comprenait des individus des ascendances suivantes – européenne, asiatique de l’est, afro-américaine, sud-asiatique et hispanique.
Des analyses ont été effectuées pour tout AVC ischémique (AIS), quels que soient les sous-types, les sous-types d’AVC ischémique (ICH, SVS, CES, LAS) et tout AVC (AS). Dans les méta-analyses IVW, plus de 7,5 millions de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) ont été testés pour les associations avec l’AVC. Les chercheurs ont identifié des variantes associées à l’AVC à 60 loci avec une signification à l’échelle du génome, qui comprenait 33 nouveaux loci.
La plupart des associations pour ces locus étaient avec AS (48, 22 nouveaux) et AIS (48, 18 nouveaux). Les sous-types d’AIS n’étaient pas disponibles pour certaines cohortes ; Pourtant, la signification à l’échelle du génome a été atteinte pour sept loci pour SVS, huit pour CES et quatre pour LAS. Dans les méta-analyses d’ascendance croisée, la signification à l’échelle du génome a été atteinte pour 53 loci. Trente-cinq locus étaient significatifs à l’échelle du génome chez les Européens, six chez les Asiatiques de l’Est, deux chez les Afro-Américains et un chez les Sud-Asiatiques.
Trois nouveaux loci significatifs à l’échelle du génome ont été identifiés pour la SA dans un GWAS d’ascendance croisée secondaire à l’aide de la méta-régression de l’association génétique multi-ascendance (MR-MEGA). En outre, des analyses secondaires multi-traits des GWAS (MTAG) ont été menées chez les Européens et les Asiatiques de l’Est pour améliorer la puissance statistique des sous-types AIS en incluant les traits corrélés aux sous-types d’AVC.
Chez les Européens, les auteurs ont identifié 11 loci supplémentaires associés au LAS, cinq au SVS et trois au CES. Au total, 89 (dont 61 nouveaux) locus ont été identifiés comme étant à risque d’AVC à partir des analyses primaires (IVW) et secondaires (MTAG et MR-MEGA).
L’analyse des voies de l’étude d’association polyvalente basée sur les gènes 2 (VEGAS2) a montré un enrichissement significatif des loci à risque d’AVC dans les voies impliquées dans 1) la régulation négative de la coagulation, 2) la carboxylation des résidus de glutamate amino-terminaux pour l’activation des protéines liées à la coagulation, et 3 ) signalisation médiée par le récepteur de l’angiopoïétine Tie2.
Ensuite, une approche à trois volets a été mise en œuvre pour la découverte de médicaments axée sur la génomique pour la prévention/le traitement des AVC. Premièrement, les auteurs ont observé un enrichissement significatif à l’aide du génome pour le repositionnement des médicaments (GREP) pour les gènes associés aux accidents vasculaires cérébraux dans les gènes cibles des médicaments pour les organes hématopoïétiques et le sang.
Deuxièmement, en utilisant Trans-Phar pour évaluer les corrélations négatives entre les profils d’expression génique déterminés génétiquement et régulés par les composés, les auteurs ont observé des corrélations négatives de GR.32191 (antagoniste du récepteur du thromboxane A2) pour CES et BRD.A22514244 (cible médicamenteuse inconnue) pour SVS. Troisièmement, ils ont trouvé des associations causales de neuf protéines plasmatiques avec un risque d’AVC en utilisant des locus de traits quantitatifs de protéines (pQTL).
En outre, l’équipe a étudié si un score de risque génétique (GRS) basé sur les locus de risque des méta-analyses IVW d’ascendance croisée de la SA pouvait identifier les personnes à risque accru de SIA en tenant compte des facteurs de risque cliniques dans cinq essais cliniques à travers le spectre des maladies cardiométaboliques . L’analyse primaire comprenait 51 288 Européens ; parmi eux, 960 ont développé un SIA au cours d’un suivi de trois ans. Un GIGASTROKE GRS plus élevé était associé à un risque accru de SIA chez les Européens. Cette association était plus robuste que celle avec le MEGASTROKE GRS antérieur.
conclusion
Les méta-analyses GWAS de plus de 1,6 million de participants de cinq ancêtres distincts ont identifié 89 locus de risque d’AVC et de sous-types d’AVC. Soixante locus ont été identifiés par des analyses primaires IVW et 29 par des analyses secondaires MTAG et MR-MEGA. Il y avait une susceptibilité substantielle aux accidents vasculaires cérébraux selon les ancêtres. Le niveau de confiance pour ces loci était intermédiaire/élevé pour 87 % des loci à risque primaire et 60 % pour les loci secondaires.
En utilisant les données de cinq essais cliniques impliquant des patients atteints d’une maladie cardiométabolique, les auteurs ont démontré qu’un GRS d’ascendance croisée, indépendant des facteurs de risque cliniques, prédisait l’AVC ischémique. Bien que les essais impliquaient principalement des Européens, des résultats cohérents ont été notés pour les petits participants d’Asie de l’Est. Ces résultats ont fourni des informations essentielles sur la pathogenèse de l’AVC pour éclairer les recherches futures, des outils pour prédire le risque génétique à travers l’ascendance et mis en évidence des cibles médicamenteuses potentielles pour l’intervention.
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