Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont réorienté les médicaments contre le virus monkeypox en silicone.
Sommaire
Arrière plan
Le monkeypox est causé par le virus monkeypox appartenant à la Orthopoxvirus clade, qui englobe la cowpox, la variole, la variole et la vaccine. Le virus monkeypox est endémique en Afrique centrale et occidentale.
L’incidence du monkeypox augmente dans le monde avec une épidémie de 2022 qui s’est étendue à l’Europe lors de la pandémie de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Les mutations et variantes virales uniques, jusqu’alors non identifiées, sont liées à la récente épidémie de monkeypox.
Le tecovirimat est actuellement le seul médicament contre le poxvirus approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (États-Unis). Sinon, il y a une petite pharmacopée et peu d’intérêt pour la recherche sur le monkeypox.
À propos de l’étude
Dans la recherche actuelle, les chercheurs ont utilisé la dynamique moléculaire (MD) et le dépistage virtuel pour examiner la réutilisation possible de plusieurs médicaments qui avaient déjà reçu l’approbation de la FDA ou d’un organisme de réglementation similaire pour d’autres maladies pour le traitement des infections à monkeypox.
L’équipe a enquêté sur cinq cibles de poxvirus : A50R, A48R, le complexe trimère de la protéine D13L, I7L et F13L. Ils ont tous été recommandés comme cibles d’intervention bénéfiques par des revues et des études antérieures. Suite à la dérivation de ces cibles, les chercheurs ont utilisé de nombreux alignements de séquences pour déterminer les résidus de protéines actives dans le monkeypox. En conséquence, ils ont proposé huit nouveaux médicaments contre la variole du singe, probablement réutilisables.
De plus, des séquences de poxvirus ont été obtenues à partir de la base de données de nucléotides du National Center for Biotechnology Information (NCBI) à Singapour pour aligner de nombreuses séquences avec d’autres poxvirus. Au cours du dépistage MD et virtuel, les structures D13L et A48R ont été modélisées en utilisant des configurations préalablement dérivées expérimentalement, à savoir la banque de données de protéines (PDB) 6BED et 2V54, respectivement.
Résultats
Selon les résultats de l’étude, les huit médicaments éventuellement réutilisés pour le monkeypox étaient le nilotinib pour l’A50R, la rutaecarpine et le NMCT pour l’A48R, la naldémédine et l’hypéricine pour le F13L, le siméprévir pour le D13L, et le lixivaptan et le fosdagrocorat pour l’I7L.
Les résultats de l’étude ont montré que divers codons stop prématurés, polymorphismes et duplications ont été trouvés dans l’isolat français pour toutes les protéines évaluées. Malgré les trames brisées, les emplacements de ces polymorphismes étaient généralement conservés et non sur des résidus actifs pertinents.
Dans les simulations MD utilisant le champ de force CHARMM36m, chaque médicament examiné a démontré une grande stabilité. Les interactions hydrophobes ont encore validé cette inférence, soulignant le potentiel significatif des médicaments analysés en tant qu’option de traitement du monkeypox. En outre, les données de l’étude ont montré que le nombre d’interactions hydrophobes peut influencer la stabilité d’un médicament.
La pose de stabilité et de regroupement a validé les domaines structurels actifs et de liaison pour les protéines obtenues à partir d’AlphaFold2. Le tecovirimat et la mitoxantrone se sont ancrés de manière constante et robuste dans les poches proches des régions actives tout au long de la simulation. Cette observation appuie les recherches antérieures qui ont démontré l’efficacité de ces médicaments pour bloquer les poxvirus et fournissent en silicone preuve de la position de la poche. Le TTP-6171 a également présenté une adhérence particulièrement forte à la région I7L, renforçant sa capacité en tant que traitement potentiel du monkeypox en établissant davantage sa capacité à arrêter la réplication virale.
Tyr-144 a été découvert comme un nouvel acide aminé d’intérêt pour la protéine A48R. Gln-27 pour D13L a également illustré la liaison hydrogène à la rifampicine et au siméprévir, suggérant son importance potentielle pour des recherches ultérieures. Les autres résidus identifiés comme cruciaux pour F13L étaient Asn-329, Ser-135, Asn-312 et Asp-331.
En raison de l’émergence de la résistance antivirale, le médicament précédemment connu, la rifampicine, qui se lie au D13L, n’a pas été utilisé pour traiter les infections à poxvirus. De plus, la liaison Gly-27 robuste que D13L forme à la fois avec la rifampicine et le siméprévir suggère un point chaud potentiel pour la résistance antivirale, car une mutation de ce composé pourrait signifier la perte d’une liaison hydrogène forte et constante.
Des mutations antérieures de la vaccine ont également illustré la résistance au tecovirimat et à la mitoxantrone à différents endroits. Bien que les résidus actifs aient été découverts à l’aide de ces régions, ces mutations pourraient également induire d’autres médicaments inefficaces. Un cocktail de médicaments pourrait être utilisé pour contourner cela, comme celui qui est recommandé dans les contextes de résistance antimicrobienne importante, pour éradiquer le virus sans lui laisser la possibilité de muter en raison de la pression évolutive.
conclusion
Les résultats de l’étude ont prédit que plusieurs médicaments adhèrent fortement aux protéines du monkeypox, essentielles à la réplication virale. Ces médicaments comprennent des molécules exprimant une forte affinité pour la protéine de capside D13L du monkeypox, dont la suppression empêche la réplication virale.
Les chercheurs ont noté l’adoption des cibles possibles nilotinib pour A50R, rutaecarpine et NMCT pour A48R, naldémédine et hypericine pour F13L, siméprévir pour D13L, et lixivaptan et fosdagrocorat pour I7L et les contrôles mentionnés dans l’article devraient être sondés davantage pour réduire les décès associés. avec les virus. En outre, ils prévoient que les épidémies et pandémies actuelles, telles que la variole du singe et la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), attireraient une attention indispensable sur des maladies actuellement ignorées et encourageraient des études bien justifiées.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
