Bien avant que la confusion ne s’installe, vos gènes et votre sang signalent peut-être déjà un problème. Cette étude portant sur plus d'un million de personnes révèle les avertissements biologiques cachés qui pourraient transformer la façon dont nous prévoyons et prévenons le délire.
Étude : Disséquer les facteurs de risque génétiques et protéomiques du délire. Crédit image : PeopleImages/Shutterstock.com
Le délire est un état d’altération cognitive aiguë. Elle touche une personne âgée hospitalisée sur quatre, avec un impact important sur les coûts des soins de santé et le bien-être humain. Un article récent publié dans la revue Vieillissement naturel explore le profil génétique et protéomique du délire.
Pourquoi le délire et la démence se chevauchent souvent sur le plan clinique
Le délire fait référence à un état neurocognitif distinct caractérisé par une désorientation, une attention altérée, une cognition altérée et une conscience altérée. Elle se développe rapidement, peut durer quelques heures ou quelques jours et survient souvent lors d'une maladie ou d'une blessure aiguë, chirurgicale ou autre. Elle pèse sur les coûts des soins de santé, environ 182 milliards de dollars par an en Europe, et est liée à un taux de mortalité plus élevé, et les survivants doivent souvent rester à l'hôpital plus longtemps.
Les personnes atteintes de démence, y compris la maladie d'Alzheimer (MA), sont plus susceptibles de devenir délirantes que les personnes non atteintes de démence se trouvant dans la même situation déclenchante. À l’inverse, les personnes qui développent du délire ont un risque plus élevé de développer une démence à l’avenir.
Il est intéressant de noter que les deux conditions partagent certaines caractéristiques communes. Par exemple, les deux impliquent des fonctions cognitives perturbées, des troubles de la perception et des cycles veille-sommeil altérés. Il existe cependant des différences marquées dans leur mode d’apparition et leur durée.
On pense que le délire fait suite à une inflammation systémique qui provoque une neuroinflammation, un affaiblissement de la barrière hémato-encéphalique et des lésions neuronales. La démence partage également certains de ces mécanismes. Cela a conduit à s'intéresser à la question de savoir si ces affections sont causalement liées les unes aux autres, par exemple par une neurodégénérescence résultant d'une neuroinflammation.
À mesure que la population mondiale vieillit, la prévalence et l’incidence de la démence augmentent, tout comme le délire. Les études sur ses facteurs de risque génétiques se sont principalement concentrées sur un ou quelques gènes, notamment le Apolipoprotéine E (APOE), mais aucune association claire n’a émergé. Ce gène code pour une protéine qui transporte les graisses dans le cerveau et dans le reste du corps. Il s’agit d’un marqueur de risque de MA en raison de son rôle central dans le dépôt de plaques bêta-amyloïdes, la neuroinflammation et la perturbation du métabolisme des graisses dans le cerveau.
Le APOE-Il a été récemment suggéré que l'haplotype ε4 augmente considérablement le risque de délire chez les Européens, mais cela n'a pas été confirmé chez les individus d'autres ancêtres. L’avancement des études génétiques, en particulier les études d’association pangénomique (GWAS), permet de rechercher des facteurs de risque potentiels dans l’ensemble du génome ; cependant, le délire n’a pas été abordé de la même manière.
Les protéines qui augmentent dans le délire comprennent l'interleukine (IL)-6 et la protéine C-réactive (CRP), la chaîne légère des neurofilaments (NEFL) associée à une lésion axonale et des protéines anormales comme la β-amyloïde qui s'accumulent dans la maladie d'Alzheimer (MA).
L’étude actuelle analyse un large échantillon d’ensembles de données GWAS provenant de patients souffrant de délire. L'objectif était d'identifier les marqueurs protéiques à haut risque chez plus de 32 000 patients suivis pendant des périodes allant de 1 à 16 ans pour déterminer lesquels d'entre eux ont développé un délire. Il visait également à valider les résultats intégrés par randomisation mendélienne (MR).
Cette technique utilise la distribution des variantes génétiques pour estimer la causalité des associations observées entre les facteurs de risque et les résultats. Ils ont également évalué la colocalisation, ainsi que les tests de pharmacobilité, pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles.
L'étude a également examiné les données sur les traits génétiques communs à la MA et au délire afin de détecter plus efficacement les marqueurs de risque génétiques du délire. Ils visaient à utiliser des marqueurs génétiques et protéomiques pour identifier les protéines qui pourraient être utilement ciblées par des médicaments pour prévenir ou gérer le délire.
L'étude a utilisé des données sur l'ascendance de plusieurs cohortes, notamment la biobanque britannique, FinnGen, All of Us Research Program et Michigan Genomics Initiative, avec un total de 1 059 130 sujets, ce qui a donné un total de 11 931 cas de délire.
APOE-ε4 apparaît comme le signal génétique dominant du délire
Les chercheurs ont découvert que des variantes au APOE gène et sa proximité immédiate prédisaient de manière significative le risque de délire. Le APOEL'haplotype -ε4 prédit un risque accru de MA et était donc indirectement associé à un risque plus élevé de délire. En accord avec des études antérieures, l'effet de risque associé à APOE-ε4 était plus fort chez les Européens, les Finlandais et les Sud-Asiatiques que chez les Africains, les Hispaniques ou ceux d'ascendance mixte américaine.
Cependant, il était également associé de manière indépendante et directe à un risque plus élevé de délire, de manière dose-dépendante. Ceci est resté significatif après stratification des patients par âge pour GWAS, en incluant uniquement les patients âgés d'au moins 60 ans.
Des recherches antérieures montrent que APOE-ε4 entraîne une neuroinflammation exagérée en réponse à des blessures, réduisant la résistance de la barrière hémato-encéphalique et favorisant l'accumulation de β-amyloïde après une blessure, ainsi qu'une perturbation de la substance blanche. Cela lui confère une plausibilité biologique en tant que facteur de risque de délire. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour vérifier si des troubles cognitifs antérieurs étaient normaux. APOE-Les porteurs de ε4 sont plus susceptibles de développer une nouvelle démence après un épisode de délire.
Ensuite, les données génétiques de patients atteints à la fois de la maladie d'Alzheimer et du délire ont été analysées pour détecter des loci génétiques partagés pouvant indiquer un risque accru de délire. Cette analyse a identifié cinq locus répliqués, ce qui suggère que leurs déterminants génétiques sont partiellement partagés.
L’étude protéomique a révélé que certaines protéines augmenteraient le risque de délire des années avant le début du délire. Ceux-ci incluent des marqueurs de lésions neuronales, telles que le NEFL, probablement dues à une vulnérabilité cérébrale associée. Cependant, il reste à déterminer si une NEFL élevée reflète une neurodégénérescence préclinique ou une vulnérabilité cérébrale précoce indépendante de la démence.
D’autres marqueurs protéiques ont été associés à une inflammation systémique et neuronale, ainsi qu’à des réponses immunitaires spécifiques, suggérant leur rôle potentiel dans la conduite du délire. Certaines de ces protéines, en particulier PON3, qui ont montré une direction protectrice mais ont donné des résultats mitigés dans les analyses de réplication, pourraient être des cibles médicamenteuses.
Les chercheurs ont découvert qu'une combinaison de protéines, APOE-Le statut ε4 et les facteurs démographiques ont donné de meilleurs résultats pour prédire l'apparition du délire, par rapport aux facteurs démographiques seuls. Les niveaux de protéine APOE eux-mêmes n'ont montré qu'une association nominale (non significative à l'échelle du génome) dans l'analyse protéomique.
Les données génétiques et protéiques pointent vers une pathologie commune
Il s’agit de la plus grande étude à ce jour sur les fondements génétiques et protéomiques du délire.
Nos résultats donnent un aperçu de l'étiologie du délire et peuvent guider de nouvelles recherches sur des biomarqueurs cliniquement pertinents.
Les analyses génétiques et protéomiques suggèrent que le délire partage une origine commune avec la démence, ce qui peut aider à mieux comprendre comment le délire survient et comment il peut être prédit avec précision pour aider à atténuer le risque à l'avance.
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