Une étude de Ludwig Cancer Research a identifié une paire de gènes dont l’expression par un type de cellule immunitaire dans les tumeurs est prédictive des résultats pour les patients atteints de cancer et est liée à un vaste réseau de programmes d’expression génique, engagés par plusieurs types de cellules dans le microenvironnement tumoral, qui contrôlent les cancers humains.
Des chercheurs menés par Mikaël Pittet de Ludwig Lausanne rapportent dans le présent numéro de Science que les patients avec une expression plus élevée du gène CXCL9 dans leurs macrophages associés à la tumeur avaient de bien meilleurs résultats cliniques que ceux avec une expression plus élevée d’un gène nommé SPP1 par les cellules immunitaires. Les macrophages exprimant le premier gène, montrent-ils, sont invariablement prêts à attaquer les cellules cancéreuses, tandis que ceux exprimant SPP1 sont dans un état favorable à la croissance tumorale. Le plus intrigant, cependant, est la découverte que lorsque le rapport de CXCL9 à SPP1 est élevé dans le microenvironnement tumoral (TME), les programmes d’expression génique dans d’autres cellules TME indiquent une inclinaison anti-tumorale similaire ; un faible rapport CS, d’autre part, accompagne invariablement les signatures d’expression génique pro-tumorale à travers le TME.
Nous avons été très surpris de constater que ce seul paramètre – le rapport de deux gènes principalement exprimés par les macrophages – pouvait nous en dire beaucoup plus sur la tumeur. Cela est vrai pour plusieurs types de tumeurs solides. Cela signifie que, malgré leur énorme complexité, les microenvironnements des tumeurs sont régis par un ensemble de règles claires. Nous avons décrit l’un d’entre eux dans cette étude. »
Mikaël Pittet de Ludwig Lausanne
Avec une validation supplémentaire dans des études cliniques prospectives, a noté Pittet, le rapport CS pourrait être un marqueur moléculaire facilement mesurable du pronostic probable du patient et un outil utile pour la gestion du traitement. Au-delà de cela, les réseaux de signatures d’expression génique liées à travers les types de cellules identifiés par l’étude exposent plusieurs cibles moléculaires potentielles pour le développement de médicaments qui pourraient faire basculer le TME dans un état plus sensible aux traitements comme l’immunothérapie.
Les cellules non cancéreuses du TME jouent un rôle essentiel dans la croissance et la viabilité des tumeurs. Ceux-ci incluent les fibroblastes, qui produisent la charge moléculaire des tissus, les cellules endothéliales qui construisent les vaisseaux sanguins, les cellules épithéliales qui tapissent les cavités corporelles et une ménagerie d’espèces de cellules immunitaires qui aident ou entravent la croissance tumorale. La possibilité de cibler ces cellules pour traiter les cancers est alléchante car, contrairement aux cellules malignes, elles ne mutent pas rapidement et sont donc peu susceptibles de développer une résistance aux thérapies.
Pittet et ses collègues se sont intéressés à la variation du TME entre les tumeurs. Pour le savoir, ils ont mené une analyse impartiale de 52 tumeurs primaires et métastatiques de 51 patients atteints de cancers de la tête et du cou, examinant comment l’expression génique globale capturée dans des cellules individuelles mais analysée statistiquement dans l’ensemble des tumeurs correspondait aux résultats des patients.
Cette approche a identifié CXCL9 et SPP1 ; dont l’expression est mutuellement exclusive dans les macrophages individuels ; comme étant étroitement liées au pronostic, et cela s’est également avéré être vrai pour d’autres cancers solides. L’expression des deux gènes, montrent Pittet et ses collègues, est également plus catégoriquement associée à la « polarité » anti-tumorale ou pro-tumorale des macrophages que les marqueurs actuellement utilisés.
Notamment, le rapport d’expression de CXCL9 et SPP1 (appelé CSSalut ou CSfaible) était globalement compatible avec l’état d’autres types de cellules TME dans les tumeurs de la tête et du cou et avec plusieurs phénomènes associés à des effets pro- et anti-tumoraux. CSSalut les tumeurs, par exemple, avaient tendance à être infiltrées de lymphocytes B et T et de cellules dendritiques, qui sont toutes à l’origine de l’immunité anti-tumorale. De plus, d’autres types de cellules dans ces tumeurs ont engagé des molécules de signalisation et des voies qui alimentent l’inflammation ou déclenchent des réponses immunitaires.
CSfaible les tumeurs, quant à elles, portaient des signatures d’expression génique associées à la croissance et à la progression du cancer, telles que les adaptations à la privation d’oxygène, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et l’induction de transformations cellulaires qui propulsent les métastases cancéreuses.
« Juste en regardant le rapport de ces deux gènes dans les macrophages, vous pouvez déduire l’activité moléculaire des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes – ; vous l’appelez », a déclaré Pittet. « Cette cohérence surprenante signifie que les tumeurs ne sont pas un lieu chaotique, que tous ces états cellulaires au sein du TME sont coordonnés. Cette information a le potentiel d’être très utile pour le développement de stratégies de médecine de précision pour le traitement du cancer.
Pittet et ses collègues examineront ensuite si les réseaux d’expression génique identifiés dans leur étude peuvent être utilisés pour prédire prospectivement les résultats des patients ou évaluer les réponses probables à diverses thérapies. Ils examineront également plus en détail d’autres axes coordonnés de l’expression génique dans le TME, comment ils interagissent avec le rapport CS et comment chacun influence l’autre.
« La grande question est de savoir quelles sont les meilleures façons d’interférer thérapeutiquement avec ce réseau, l’objectif étant de bénéficier au patient ? » dit Pittet.
