- De nouvelles recherches entreprises par des chercheurs américains et chinois pourraient ouvrir la voie à des analgésiques opioïdes plus sûrs, grâce à l’utilisation de la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) pour examiner les structures détaillées des récepteurs opioïdes.
- En analysant les connexions entre ces récepteurs et leurs partenaires peptidiques naturels, les chercheurs espèrent inspirer le développement de médicaments à base de peptides ou inspirés de peptides avec moins d’effets secondaires graves.
- Cette recherche pourrait révolutionner la gestion de la douleur en atténuant les risques tels que la dépendance, l’engourdissement et les problèmes respiratoires potentiellement mortels associés aux médicaments opioïdes actuels.
Les opioïdes soulagent la douleur en imitant un processus naturel de soulagement de la douleur dans notre système nerveux.
Ce sont les analgésiques les plus efficaces et les plus puissants disponibles.
Cependant, ils ont aussi des effets secondaires, dont certains peuvent être graves. Ceux-ci comprennent l’engourdissement, la dépendance et les problèmes respiratoires, qui peuvent entraîner des surdoses mortelles.
Pendant de nombreuses années, les chercheurs ont tenté d’aborder la question des effets secondaires de différentes manières, qui impliquent toutes un ou plusieurs des quatre sous-types de récepteurs opioïdes. Jusqu’à présent, ces efforts n’ont pas été couronnés de succès.
Sommaire
Les peptides peuvent aider à fournir des opioïdes plus sûrs
Une approche en cours est le développement de médicaments à base de peptides ou inspirés de peptides.
Les peptides sont de brèves séquences d’acides aminés, similaires aux versions plus courtes des protéines.
Des peptides naturels spécifiques, connus sous le nom de peptides endogènes, se fixent aux récepteurs opioïdes à la surface des cellules pour produire un effet analgésique, également appelé effet analgésique.
Les analgésiques sont différents des anesthésiques parce qu’ils ne « coupent » pas les nerfs pour engourdir le corps ou modifier l’état de conscience.
L’objectif est de développer un médicament à base de peptides qui procure un soulagement significatif de la douleur sans provoquer d’engourdissement, altérer la conscience ou entraîner des problèmes digestifs, respiratoires ou de dépendance.
Comprendre la structure des récepteurs opioïdes
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Les chercheurs affirment que ces informations pourraient un jour aider les développeurs de médicaments à créer des médicaments plus sûrs pour soulager la douleur intense.
En utilisant une technique appelée microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) et une série d’expériences sur des cellules, les chercheurs ont examiné les structures détaillées des peptides naturels lorsqu’ils sont connectés aux quatre récepteurs opioïdes.
Ils ont déclaré avoir découvert comment des peptides opioïdes naturels spécifiques reconnaissent et activent ces récepteurs. Dans certaines expériences, ils ont également utilisé des composés ressemblant à des médicaments pour voir comment ils activaient les récepteurs.
Lorsque les récepteurs envoient des signaux dans les cellules, les images cryo-EM ont montré à quoi ils ressemblent dans leur «état actif» lorsqu’ils sont connectés à leurs protéines auxiliaires, appelées effecteurs de la protéine G. Cela a offert un aperçu détaillé de la façon dont les peptides et les récepteurs interagissent.
L’importance de la recherche sur les opioïdes
En comprenant ces interactions, les scientifiques peuvent être en mesure de concevoir des médicaments qui ciblent des types de récepteurs opioïdes spécifiques et de créer des résultats de signalisation spécifiques qui pourraient être plus utiles que les opioïdes traditionnels.
Cela pourrait conduire à un meilleur soulagement de la douleur sans autant d’effets secondaires.
Jeffrey F. DiBerto, PhD, le co-premier auteur de l’étude, a joué un rôle clé dans la conduite d’expériences pharmacologiques pour comprendre les mécanismes de signalisation de ces récepteurs.
Parler à Nouvelles médicales aujourd’hui, DiBerto a expliqué le contexte de cette recherche en disant : « Le corps humain exprime quatre sous-types de récepteurs opioïdes qui sont activés par des peptides opioïdes endogènes. Ces peptides se lient à ces sous-types avec différents niveaux de sélectivité, les activant par conséquent pour moduler les réponses aux stimuli de la douleur.
En utilisant une technique appelée microscopie électronique cryogénique, nous avons résolu les structures à haute résolution des quatre sous-types de récepteurs opioïdes liés à leurs peptides respectifs hautement sélectifs et en complexe avec une molécule de signalisation appelée protéine G hétérotrimérique.
Jeffrey F. DiBerto
« En utilisant des modèles de ces structures, nous avons pu déduire les interactions entre les peptides opioïdes et les récepteurs, qui à leur tour ont guidé les études biochimiques que nous avons utilisées pour comprendre comment ces interactions conduisent à l’activation des récepteurs », a expliqué DiBerto.
En modifiant ou mutagénisant les acides aminés des récepteurs pour perturber ces interactions, nous avons observé des changements dans la signalisation. Dans cette étude, nous avons mesuré la signalisation via les protéines G susmentionnées et une autre protéine de signalisation appelée bêta-arrestine. Il existe certaines preuves que les scientifiques peuvent utiliser cette signalisation différentielle via ces molécules de protéine G et d’arrestine à des fins thérapeutiques – en préservant l’analgésique opioïde tout en diminuant les effets secondaires, tels que les nausées ou la dépression respiratoire.
Jeffrey F. DiBerto
« Dans l’ensemble, cette étude fournit des informations structurelles et biochimiques sur la façon dont ces peptides opioïdes endogènes reconnaissent et activent leurs récepteurs, fournissant des informations scientifiques fondamentales sur la pharmacologie moléculaire du système opioïde endogène, ainsi que des modèles pour la conception rationnelle de médicaments au niveau de ces récepteurs, a noté DiBerto.
Le Dr Medhat Mikhael, spécialiste de la gestion de la douleur et directeur médical du Spine Health Center du Memorial Care Orange Coast Medical Center en Californie, qui n’a pas participé à cette recherche, a déclaré MNT qu’«il s’agit d’une recherche indispensable qui cherche à créer un peptide opioïde qui imiterait nos opioïdes endogènes et se lierait sélectivement aux quatre sous-types de récepteurs opioïdes de la même manière que nos propres opioïdes endogènes, sans créer d’effets secondaires indésirables et graves comme la dépendance et dépression respiratoire. »
Je crois qu’atteindre un tel médicament est proche et qu’il aura un impact significatif sur la façon dont nous traitons la douleur. Cela représenterait un nouveau chapitre passionnant de la médecine.
Dr Medhat Mikhaël
Quelles sont les implications potentielles de cette recherche ?
Bien que DiBerto note que cette recherche donne un aperçu de la pharmacologie moléculaire du système opioïde endogène, les médicaments opioïdes actuels sont de petites molécules et leur modification peut ne pas être simple.
Cependant, « cette étude fournit un cadre moléculaire pour la conception de médicaments, y compris ceux appartenant à de nouveaux échafaudages, qui agissent de manière sélective ou avec des actions mixtes en tant que sous-types de récepteurs opioïdes », a déclaré DiBerto.
Mikhael a accepté, notant les avantages potentiels de la création de nouveaux peptides opioïdes, affirmant qu’ils « permettront de traiter la douleur aiguë et chronique de manière beaucoup plus sûre avec beaucoup moins de risque de développer des effets secondaires potentiellement mortels comme la dépendance, la dépression respiratoire et autres ».
La création d’un tel peptide liera les sous-types de récepteurs opioïdes de la même manière que nos propres opioïdes endogènes a pour résultat potentiel de soulager la douleur sans créer les effets secondaires indésirables et dangereux que tant de gens craignent et/ou ressentent lorsqu’ils prennent ce puissant analgésique.
Dr Medhat Mikhaël
DiBerto a souligné l’importance de la recherche sur ce sujet, affirmant que « les médicaments présentant des propriétés pharmacologiques uniques au niveau de leurs récepteurs peuvent s’avérer plus sûrs que les médicaments opioïdes actuellement disponibles, qui sont actuellement responsables de milliers de décès aux États-Unis chaque année ».
