Une nouvelle étude réalisée par des chercheurs aux Pays-Bas et publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv * en juin 2020 décrit les différences dans les réponses des cellules T et B observées chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
La pandémie actuelle de COVID-19 causée par le virus de l'ARN, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a causé, en seulement six mois, plus de 8,77 millions de cas et plus de 464 000 décès. Avec sa transmission rapide et sa mortalité élevée dans certains segments de la population, COVID-19 est devenu le premier fléau mondial du siècle en cours.
Sommaire
Liaison virale et réplication
Le virus se lie aux cellules humaines via le récepteur ACE2 et la protéase TMPRSS2. Après une infection réussie, le virus subit une réplication active et les particules infectieuses sont éliminées pour infecter davantage de cellules.
Virus du SRAS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, stade initial de l'infection au COVID-19, illustration conceptuelle en 3D crédit: Kateryna Kon / Shutterstock
Au cours du processus de propagation virale dans le corps, les cellules contenant des virus endommagées produisent des schémas spécifiques de molécules, appelés schémas moléculaires associés aux dommages (DAMP). Celles-ci déclenchent des cascades immunitaires et inflammatoires, qui à leur tour conduisent à la sécrétion de cytokines et de produits chimiques cellulaires qui recrutent plus de cellules immunitaires sur le site de la réplication virale et des blessures.
Lorsque ces cellules entrent en action, elles favorisent la réponse inflammatoire et, dans le cas du COVID-19 sévère, il y a apparemment une réaction dérégulée ou hyperinflammatoire. Il en résulte une tempête de cytokines, avec des niveaux massifs de produits chimiques cytotoxiques exerçant des effets nocifs sur plusieurs tissus et organes, conduisant au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), au dysfonctionnement de plusieurs organes et même à la mort.
Cellules T pendant COVID-19
Au cours de ce processus, les cellules T sont attirées par les poumons, en particulier celles qui sont spécifiques à leurs effets cytotoxiques antiviraux. Celles-ci sont d'abord amorcées par les cellules dendritiques qui présentent des antigènes viraux dans les ganglions lymphatiques du poumon, les entraînant à reconnaître les virus, puis à tuer les cellules hôtes dans lesquelles les virus se répliquent. Cela mettra fin à la propagation du virus.
Activation des leucocytes à cellules T. Les cellules T rencontrent leur antigène apparenté à la surface d'une cellule infectée. Les cellules T dirigent et régulent les réponses immunitaires et attaquent les cellules infectées ou cancéreuses. Crédit d'image: Designua / Shutterstock
Les tests de laboratoire ont révélé que les lymphocytes T CD4 et CD8, ainsi que les lymphocytes T activés, sont présents dans le sang des patients COVID-19 1-2 semaines après le début des symptômes. Ces cellules produisent principalement des cytokines Th1. Les cellules CD8 sont directement cytotoxiques, tandis que les cellules CD4, en particulier les cellules Tfh, ont la fonction supplémentaire de recruter et de changer de classe les cellules B. Les cellules augmentent dans le sang des patients infectés au fil du temps, avec un niveau élevé chez les patients COVID-19 critiques par rapport aux personnes en bonne santé.
Activation des leucocytes à cellules B: lymphoblaste, activation, mémoire des leucocytes B, virus, plasmocytes, anticorps, antigène et lymphocytes naïfs. Crédit d'image: Designua / Shutterstock
La lymphopénie, ou diminution du nombre de lymphocytes, est une caractéristique courante chez de nombreux patients COVID-19 sévères, qui peut être le résultat de la migration d'un nombre énorme de cellules T vers les poumons et d'autres sites d'inflammation. Alternativement, cela pourrait être dû à la mort des cellules T activées à grande échelle dans les organes lymphoïdes secondaires tels que la rate. Les échantillons de sang de ces patients montrent une forte accumulation de cellules T épuisées avec une gamme de fonctions subnormale, ce qui soutient l'idée que les cellules T spécifiques de l'antigène sont vitales pour le contrôle immunitaire de cette infection.
L'étude actuelle
La présente étude visait à comprendre la corrélation entre les réponses des lymphocytes T dans COVID-19 avec le type de symptômes, afin de mieux définir comment ces cellules aident à éliminer le virus et produisent des symptômes de lésions organiques d'origine immunitaire.
Les chercheurs ont examiné 56 échantillons de patients COVID-19, avec 21 cas bénins récupérés, 14 récupérés après des cas nécessitant une hospitalisation sévère et 21 patients gravement malades nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI).
Les cellules CD4 sont augmentées chez les patients légers, modérés et en soins intensifs, mais avec une tendance à l'augmentation de l'IL-4 et de l'IL-21 dans le dernier groupe, peut-être en raison des effets du vieillissement.
Les chercheurs disent: «Nous observons des différences majeures dans la qualité et la quantité de ces réponses entre les différents groupes cliniques.»
Les titres d'anticorps étaient significativement liés aux lymphocytes T CD4 spécifiques de l'antigène protéique Spike (S), et ces patients présentaient généralement des symptômes légers.
Cependant, l'équilibre entre les réponses des cellules T et B a été perdu chez les patients COVID-19 gravement malades, avec un faible nombre de CD4 et CD8 et des niveaux réduits de molécules de signalisation cellulaire telles que IFN-γ, IL4 et IL-21. Cela reflète à la fois un effet positif sur le recrutement des cellules immunitaires et un effet négatif sur la réplication virale.
Il peut également réduire l'expression de l'ACE2 sur la cellule hôte, ainsi que l'IL-4. Cependant, l'IL-21 peut agir sur les cellules B et affecter les réponses au centre germinal. L'expression du marqueur inhibiteur PD1 est également améliorée, plus particulièrement chez les patients en USI et moins dans les infections légères récupérées. Tout cela étaye la conclusion selon laquelle la réponse des lymphocytes T est affaiblie chez les patients COVID-19 gravement malades.
Cellules T dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire
Les réponses des cellules T à réaction croisée sont également présentes dans les échantillons pré-pandémiques. Le liquide de lavage broncho-alvéolaire (BALF) de ces patients présente un grand nombre de cellules T naïves, contrairement aux conditions normales, et peu de cellules T mémoire. Ceci est associé à une intégrité vasculaire réduite et à une rupture de la barrière épithéliale, avec une fuite alvéolaire.
Les cellules CD4 ciblant explicitement l'antigène S dans les cellules BALF et les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) ont également montré, comme ci-dessus, une faible fréquence de cellules T à mémoire résidente, indiquant à nouveau la présence de vaisseaux sanguins qui fuient. En d'autres termes, les cellules T dans BALF proviennent du pool circulant et ne sont pas des cellules de mémoire résidant dans les tissus qui offrent une protection prolongée contre le virus.
Les résultats concordent avec les recherches antérieures montrant que les cellules T étaient étendues dans le BALF de COVID-19 modéré, mais pas une maladie grave, ce qui pourrait suggérer que le faible nombre de lymphocytes observé chez les patients critiques est dû au fait que cette expansion est affectée ou parce que certains clones sont épuisés . De plus, plus de lymphocytes sont recrutés dans les poumons.
Équilibre et synchronisation de l'activité des cellules B et T essentielles
L'étude suggère que les cellules B et T doivent être impliquées pour éliminer le SRAS-CoV-2 de l'organisme, et que les cellules T sont incapables de faire face à l'augmentation rapide du titre viral dans cette infection. La charge virale maximale est à partir du dixième jour à partir du premier symptôme, contrairement aux coronavirus antérieurs, qui ont atteint un pic plus tôt.
Plus la charge virale est élevée, plus la maladie est grave et plus le nombre de lymphocytes T est faible et plus le patient est âgé. Les chercheurs ont également observé que les patients atteints de COVID-19 sévère mais qui n'avaient pas besoin de soins intensifs présentaient une réponse des lymphocytes T spécifique plus élevée contre le virus, ainsi que des réponses anticorps spécifiques élevées, à la fois IgM et IgG. Cela contrastait avec les patients gravement malades qui avaient une réponse précoce et forte en anticorps, mais une mauvaise réponse des lymphocytes T.
En d'autres termes, disent les chercheurs, « le timing semble être crucial car le rapport entre les charges virales et les titres d'anticorps pendant la phase précoce de la maladie peut être prédictif de la gravité de la maladie. »
Avec une clairance virale inadéquate des lymphocytes T et une forte réponse en anticorps, couplée à une faible immunité innée, comme cela est courant chez les personnes âgées, les anticorps pourraient finir par nuire au corps sans éliminer le virus. Cette différence dans le nombre de lymphocytes T dirigés contre les protéines virales S et N pourrait expliquer pourquoi les maladies graves et critiques finissent différemment.
Pourquoi l'âge confère un risque accru
Le risque désormais établi posé par l'âge s'explique également par une réponse réduite des lymphocytes T, car la sénescence des lymphocytes T à réactivité croisée, la production plus faible de lymphocytes T en réponse à de nouveaux antigènes viraux et la suppression des réponses des lymphocytes T par l'échec pour se développer ou parce qu'ils entrent dans l'apoptose à la suite de la tempête de cytokines, qui est courante chez les patients COVID-19 gravement malades.
La recherche future
Une autre piste d'intérêt est le rôle potentiel que les réponses échouées des lymphocytes T pourraient jouer dans l'inflammation incontrôlée et les dommages aux organes à médiation immunitaire caractéristiques du COVID-19 critique. La circulation de Tfh pourrait être cruciale pour la production d'anticorps spécifiques, et leurs fréquences sont les plus élevées chez les patients en soins intensifs.
Inversement, les cellules B peuvent également montrer une réponse altérée dans le COVID-19 critique, où des IgG anti-S afucosylées sont produites qui favorisent la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et montrent une liaison accrue aux récepteurs Fc. Étant donné que ces récepteurs sont nécessaires pour l'amorçage des cellules T, cela pourrait expliquer le nombre plus faible de cellules T spécifiques de l'antigène chez ces patients. Les chercheurs suggèrent également que l'expression de résidus de sucre sur les cellules B à la suite de la Tfh ou d'autres signaux médiés par les cellules T, qui nécessite une étude plus approfondie.
Une meilleure compréhension des réponses des cellules T et B, à la fois fonctionnelles et quantitatives, en ce qui concerne la chronologie de la stimulation antigénique, sera essentielle pour évaluer l'utilité des futurs vaccins et le processus de la maladie dans COVID-19.
Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
