La question de savoir quelles sont les causes de maladies neurologiques complexes telles que la maladie d'Alzheimer ou la sclérose en plaques continue de dérouter les scientifiques et les médecins, les inconnues faisant obstacle à des diagnostics précoces et à des traitements efficaces.
Même parmi les vrais jumeaux qui partagent les mêmes facteurs de risque génétiques, l’un peut développer une maladie neurologique particulière alors que l’autre ne la développe pas.
C'est parce que contrairement aux maladies telles que la fibrose kystique ou la drépanocytose, qui sont causées par un seul gène, la plupart des troubles neurologiques sont associés à de nombreuses, parfois des centaines, de variantes génétiques rares. Et à elles seules, ces variantes ne peuvent pas prédire qui développera la maladie, car les conditions neurologiques sont également fortement influencées par des facteurs environnementaux et des risques vasculaires tels que l'hypertension artérielle, le vieillissement, les maladies cardiaques ou l'obésité.
Mais il existe un fil conducteur souvent négligé qui relie la plupart des maladies neurologiques, explique Katerina Akassoglou, PhD, chercheuse principale aux Gladstone Institutes : elles sont marquées par une réaction immunitaire toxique provoquée par le sang qui s'infiltre dans le cerveau par des vaisseaux sanguins endommagés.
« Les interactions entre le cerveau, les vaisseaux sanguins et le système immunitaire constituent un fil conducteur dans le développement et la progression de nombreuses maladies neurologiques traditionnellement considérées comme des affections très différentes », explique Akassoglou, chercheur principal au Gladstone Institute of Neurological Diseases. et directeur du Centre d'immunologie neurovasculaire du cerveau à Gladstone et à l'UC San Francisco.
Sachant que les fuites de sang sont un facteur clé de l’inflammation cérébrale, nous pouvons désormais aborder ces maladies sous un angle différent. »
Akassoglou, chercheur principal, Gladstone Institute of Neurological Diseases
Elle et ses collaborateurs partagent leurs idées sur ce sujet dans un article de commentaire publié dans Les cellules Numéro 50ème anniversaire « Focus Neurosciences ».
Neutraliser le coupable
Akassoglou et son laboratoire étudient depuis longtemps comment le sang qui s'infiltre dans le cerveau déclenche des maladies neurologiques, essentiellement en détournant le système immunitaire du cerveau et en déclenchant une cascade d'effets nocifs, souvent irréversibles, qui entraînent des lésions neuronales.
Une protéine sanguine en particulier, la fibrine, normalement impliquée dans la coagulation sanguine, est responsable du déclenchement de cette cascade néfaste. Le processus a été observé dans des conditions aussi diverses que la maladie d’Alzheimer, les traumatismes crâniens, la sclérose en plaques, les naissances prématurées et même le COVID-19. Cependant, Akassoglou et son équipe ont découvert que le processus pourrait être évité ou interrompu en « neutralisant » la fibrine pour désactiver ses propriétés toxiques ; une approche qui semble protéger contre de nombreuses maladies neurologiques lorsqu'elle est testée sur des modèles animaux.
« Dans un premier temps, nous savons que la neutralisation de la fibrine réduit le fardeau posé par le dysfonctionnement vasculaire », explique Akassoglou. Quelle que soit la cause initiale des fuites de sang, qu’il s’agisse d’un traumatisme crânien, d’une auto-immunité, de mutations génétiques, d’une amyloïde cérébrale ou d’une infection, la fibrine neutralisante semble avoir un effet protecteur dans plusieurs modèles animaux de maladie.
Les scientifiques ont précédemment développé un médicament, un anticorps monoclonal thérapeutique, qui cible spécifiquement les propriétés inflammatoires de la fibrine sans affecter son rôle essentiel dans la coagulation sanguine. Cette immunothérapie ciblant la fibrine s'est avérée, chez la souris, protéger contre la sclérose en plaques et la maladie d'Alzheimer, et traiter les effets neurologiques du COVID-19. Une version humanisée de cette première immunothérapie à la fibrine est déjà en phase 1 d'essais cliniques de sécurité par Therini Bio, une société de biotechnologie lancée pour faire progresser les découvertes du laboratoire d'Akassoglou.
Une nouvelle ère de recherche sur le cerveau
Dans le Cellule Dans leur commentaire, Akassoglou et ses collègues font valoir que des maladies neurologiques apparemment disparates doivent être considérées différemment à la lumière des nouvelles recherches sur l'interface sang-cerveau-immunitaire.
Ils affirment qu’au cours de la prochaine décennie, des avancées scientifiques émergeront de réseaux collaboratifs d’immunologistes, de neuroscientifiques, d’hématologues, de généticiens, d’informaticiens, de physiciens, de bio-ingénieurs, de développeurs de médicaments et de chercheurs cliniciens. Ces partenariats, forgés à travers le monde universitaire, l'industrie et les fondations, catalyseront l'innovation dans la découverte de médicaments et transformeront la pratique médicale pour les maladies neurologiques.
« Il s'agit d'une nouvelle opportunité pour la découverte de médicaments qui va au-delà de la seule approche des gènes ou des seuls facteurs environnementaux », déclare Akassoglou. « Pour ouvrir la voie à cette nouvelle ère, nous devons exploiter les nouvelles technologies et adopter une approche interdisciplinaire qui tient compte des rôles importants des systèmes immunitaire et vasculaire dans la neurodégénérescence. »