Dans une revue récente publiée dans Métabolisme cellulaireles chercheurs présentent le rôle du jeûne cyclique et des régimes imitant le jeûne (FMD) dans le traitement du cancer.
Les FMD ont des propriétés anticancéreuses qui potentialisent les thérapies conventionnelles et protègent les tissus normaux. Dans les études cliniques de phase 1/2, les FMD cycliques se sont révélés sûrs, pratiques et associés à des effets métaboliques et immunomodulateurs bénéfiques chez les patients atteints de cancer. La modification de la concentration extracellulaire de métabolites tels que le glucose, les acides aminés ou les acides gras exerce des effets anticancéreux via des voies autonomes des cellules tumorales et dépendantes du système immunitaire.
À propos de l'avis
Dans la présente revue, les chercheurs discutent des recherches précliniques et cliniques existantes et des mécanismes biologiques sous-jacents aux effets du FND dans le traitement oncologique.
Mécanismes sous-jacents aux actions anticancéreuses du FMD
Dans les cancers du sein exprimant des récepteurs hormonaux, les réductions du taux de facteur de croissance (GF) induites par la FMD suppriment l'axe phosphoinositide-3 kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT)/cible mammalienne de la rapamycine (mTORC1). En revanche, dans les cancers du sein de type triple négatif (TNBC), la famine active les voies mTORC1 et PI3K-AKT, augmentant la sensibilité tumorale aux agents chimiothérapeutiques en inhibant la réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN). La FMD entraîne des rémissions plus longues avec les inhibiteurs de mTORC1 et de PI3K-AKT.
La diminution de la disponibilité du glucose causée par le jeûne/la FMD peut inciter les cellules tumorales à maximiser la production d'adénosine triphosphate (ATP) par phosphorylation oxydative (OXPHOS) dans les mitochondries du glucose ou d'autres composés métaboliques tels que les acides aminés et les acides gras. L'augmentation de la disponibilité du glutathion et de l'oxydation mitochondriale, ainsi que la diminution des taux d'hydrogène de nicotinamide adénine dinucléotide-phosphate (NADPH) causés par une altération des voies des pentoses-phosphates, augmentent les taux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui peuvent endommager directement l'ADN et d'autres structures intracellulaires.
Le FMD a des propriétés immunomodulatrices au niveau tumoral et systémique. Il diminue les cellules monocytes inflammatoires sériques, les cellules T régulatrices (Treg) et les cellules myéloïdes immunosuppressives tout en augmentant l'activation des lymphocytes tueurs naturels (NK). Le FMD, associé à l'immunothérapie ou à la chimiothérapie, infiltre les cellules NK et T activées dans les tumeurs, ralentissant ainsi le développement tumoral et prolongeant la survie.
Le FMD diminue les taux sanguins d'IGF-1 (facteur de croissance analogue à l'insuline-1), ce qui inhibe l'activité de l'IGF-1R dans les cellules tumorales et recrute des groupes cytotoxiques de cellules T exprimant la différenciation 8 (CD8+) dans la tumeur. Il réduit également les taux de CD73, qui réduisent l'infiltration des macrophages M2 et les taux de ligand 2 du motif CC de la chimiokine (CCL2) dans les tumeurs. Le FMD augmente le nombre de cétones telles que le 3-hydroxybutyrate (3HB) dans le sang, ce qui inhibe l'activation du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) sur les cellules de type myéloïde et facilite la régulation différentielle de l'hémo-oxygénase 1 (HO-1) dans les cellules cancéreuses et non cancéreuses. Le jeûne renforce les effets anticancéreux des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol en abaissant les taux circulants d'insuline, d'IGF-1 et de leptine, ce qui entraîne une diminution de la production de cholestérol et une augmentation de l'efflux de cholestérol des cellules cancéreuses. Dans les cellules tumorales, de faibles quantités de cholestérol intracellulaire inhibent l'activité du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription 3 (STAT3) et de l'AKT, ainsi que la phosphorylation oxydative.
Données précliniques et cliniques sur les stratégies combinées basées sur le jeûne contre le cancer
Le jeûne a montré des caractéristiques anticancéreuses dans divers modèles de cancer, notamment les carcinomes du sein, colorectaux, du poumon, du foie, des ovaires et du pancréas, les gliomes, les neuroblastomes, les mélanomes, la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Le jeûne améliore l'efficacité anticancéreuse de la gemcitabine dans les modèles de cancer du pancréas en augmentant l'absorption de la gemcitabine et en rendant les cellules cancéreuses du mésothéliome plus sensibles au cisplatine via l'activation dépendante de l'AMPK (protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate) de l'axe de signalisation de la protéine mutée de l'ataxie-télangiectasie (ATM)/de la kinase du point de contrôle 2 (Chk2)/de la protéine tumorale p53.
Dans le cancer du sein triple négatif (TNBC), le FMD améliore l'efficacité anticancéreuse de l'immunothérapie anti-PD-L1/anti-récepteur du facteur de nécrose tumorale (anti-OX40) en modifiant le système immunitaire intratumoral. Associé à la chimiothérapie, à la PI3K-AKT, aux inhibiteurs de mTORC1 et à l'immunothérapie, le FMD améliore les réponses tumorales à long terme. Le FMD cyclique associé aux ET plus aux inhibiteurs de la kinase cycline-dépendante 4/6 (CDK4/6) entraîne des rémissions tumorales durables dans des modèles murins de cancer du sein négatif au récepteur épidermique humain GF 2 (HER2) positif aux récepteurs hormonaux. Le FMD fonctionne également avec la thérapie anti-PD-1 dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) pour réduire les taux plasmatiques d'IGF-1 tumoral et réguler à la baisse l'axe IGF-1R.
Le FMD améliore les effets anticancéreux des inhibiteurs du récepteur de la tyrosine kinase, notamment le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), la kinase du lymphome anaplasique (ALK)/l'oncogène c-ros 1 (ROS1) et le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), dans divers cancers. L'association du FMD aux inhibiteurs de CDK4/6 entraîne une rémission tumorale à long terme et des taux de guérison plus élevés. Le FMD agit en synergie avec la metformine pour traiter les cancers colorectaux mutés par le gène KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) Ki-ras2 en générant des ROS et en perturbant le métabolisme du fer. Le FMD active l'activité du protéasome dans les modèles de LLC, un mécanisme d'échappement à la famine que le bortézomib peut traiter.
D'après les résultats, la FMD présente des effets antitumoraux, métaboliques et immunomodulateurs prometteurs lorsqu'elle est associée à des traitements anticancéreux standards. Cependant, l'adhésion des patients est essentielle pour ses bénéfices anticancéreux, ce qui nécessite une communication régulière entre les patients et le personnel clinique pour éviter l'arrêt du traitement. La mise en œuvre de soins cliniques pour les patients subissant une FMD avec des médicaments conventionnels et la découverte de biomarqueurs prédictifs et de mécanismes de sensibilité et de résistance des tumeurs sont essentielles pour une utilisation accrue de la FMD dans le traitement du cancer.
