Une étude récente dans le Nature Communications Journal a montré que la transplantation de cellules souches hématopoïétiques fœtales (CSH) exposées à in utero une carence en vitamine D (VD) chez des souris suffisamment en VD peut induire le diabète.
Étude: La carence embryonnaire en vitamine D programme les cellules souches hématopoïétiques pour induire le diabète de type 2. Crédit d’image : urbans/Shutterstock.com
Arrière-plan
Selon l’hypothèse des origines développementales de la maladie chez l’adulte, les facteurs environnementaux in utero ou au cours de la période postnatale précoce programme les schémas de croissance du nourrisson, ce qui entraîne une plus grande susceptibilité à l’obésité et à la résistance à l’insuline (IR) plus tard dans la vie. Ainsi, l’identification de ces facteurs peut s’avérer vitale dans le développement d’interventions thérapeutiques et préventives pour les générations futures.
La reprogrammation du génome se produit pendant l’embryogenèse en réponse à des stimuli environnementaux. Bien que cela puisse faciliter une adaptation environnementale rapide, cela peut également conduire à des changements inadaptés tout au long de la vie prédisposant les individus à l’obésité et à l’IR.
Des études montrent que in utero, Une déficience en VD chez la souris peut provoquer une inflammation systémique, un excès d’adiposité, une IR et une stéatose hépatique chez la progéniture, malgré la supplémentation en VD après la naissance.
L’étude et les conclusions
La présente étude a montré que la transplantation de CSH fœtales exposées à un déficit en VD chez des souris suffisamment en VD peut induire une IR. Tout d’abord, des souris C57BL / 6 et un modèle de souris IR induit par un régime alimentaire ont été nourris avec une quantité suffisante de VD [VD(+)] ou déficient en VD [VD(-)] régime quatre semaines avant la grossesse. L’équipe a isolé des CSH de foie fœtal de mères VD(+) et VD(-) et les a transplantées dans des souris VD(+) âgées de huit semaines.
Huit semaines plus tard, 90 % des cellules sanguines périphériques et 30 semaines plus tard, 98 % des cellules immunitaires épididymaires de la fraction vasculaire stromale dans les deux groupes provenaient du donneur. Les auteurs ont effectué des tests intrapéritonéaux de tolérance à l’insuline et au glucose. Les bénéficiaires de VD(-) HSC présentaient une hyperglycémie à jeun, une IR et une tolérance au glucose altérée.
Ensuite, ils ont examiné le phénotype IR chez les receveurs de greffe primaires et secondaires. Les receveurs de greffe secondaires étaient des souris VD(+) transplantées avec de la moelle osseuse provenant de receveurs primaires VD(+) qui ont été transplantés avec des CSH VD(-). Un phénotype IR stable était évident six mois après la greffe chez les receveurs primaires et secondaires.
Huit semaines après la greffe, le clampage hyperinsulinémique-euglycémique des receveurs primaires a révélé une induction IR périphérique et la graisse périgonadique comme principal tissu résistant à l’insuline. Ce tissu adipeux blanc épididymaire (eWAT) a montré une prolifération ou une infiltration de cellules immunitaires dérivées à plus de 99% de donneurs et prédominées par des macrophages M1 pro-inflammatoires.
L’analyse du transcriptome a montré une régulation à la hausse et à la baisse de 391 et 657 gènes dans la moelle osseuse des receveurs de VD (-) HSC huit semaines après la greffe. La voie du domaine interactif Jumonji et riche en AT 2 (Jarid2) était la plus significativement activée.
Jarid2 était régulé à la baisse dans la moelle osseuse du receveur, activant des gènes en aval associés à la fonction métabolique, tels que le facteur activateur des myocytes (Mef2) et son co-activateur (PGC1α).
Malgré des taux plasmatiques normaux de VD, ces altérations étaient également présentes chez les donneurs VD(-) et dans l’eWAT, les macrophages péritonéaux et les macrophages du tissu adipeux (ATM) des receveurs. Plusieurs microARN immatures (miARN) ont été régulés négativement dans les cellules de la moelle osseuse des receveurs VD (-) HSC. Cependant, les niveaux de miARN matures étaient élevés dans les guichets automatiques eWAT, suggérant une maturation et une sécrétion accrues de miARN de macrophages, le miR-106b-5p étant un miARN hautement sécrété.
Une augmentation de la sécrétion de miR-106b-5p a également été observée chez les greffés secondaires. La transfection d’adipocytes de souris avec des imitateurs des miARN les plus abondants identifiés dans les ATM a révélé une induction significative de l’IR des adipocytes par miR-106b-5p et Let-7g-5p.
Les adipocytes conditionnés au milieu ATM de receveurs de VD (-) HSC et transfectés avec des antagomirs mir-106b-5p ont montré une sensibilité à l’insuline améliorée.
Un outil de calcul a été utilisé pour évaluer les cibles putatives conservées de miR-106b-5p parmi les gènes de signalisation de l’insuline.
Cela a conduit à l’identification du gène de la sous-unité régulatrice 1 de la phosphoinositide-3-kinase (PIK3) (PIK3R1) qui contenait les sites de liaison de la famille mir-106b-5p dans les régions 3′ non traduites (3’UTR) chez la souris et l’homme. gènes.
La transfection d’adipocytes avec un miR-106b-5p imite les niveaux de transcription réduits des sous-unités p85α et catalytiques alpha (PIK3CA) de PIK3 et de la protéine kinase 1 dépendante du 3-phosphoinositide en aval (PDPK1) qui est nécessaire à l’activation de l’AKT. L’analyse Western blot a confirmé une expression plus faible de PIK3CA, PIK3R1 et PDPK1 et une phosphorylation réduite d’AKT.
Enfin, les chercheurs ont analysé 30 femmes enceintes en bonne santé et leurs nourrissons pour évaluer si un déficit en VD pendant la grossesse déclenche une reprogrammation HSC similaire chez l’homme. Ils ont constaté que les deux tiers des nouveau-nés étaient déficients en VD et que les niveaux de VD dans le sang de cordon étaient corrélés au poids à la naissance.
Les adipocytes exposés à des milieux conditionnés avec des monocytes dans le sang de cordon de mères déficientes en VD présentaient des taux de protéines PDPK1, PIK3CA et PIK3R1 inférieurs.
Inférieur Jarid2 niveaux de transcription et de protéines mais plus élevés Mef2/PGC1a les taux de transcription et de protéines ont été observés dans les monocytes du sang de cordon des mères déficientes en VD. Les taux de VD dans le sang de cordon étaient inversement corrélés aux taux plasmatiques de miR-106b-5p.
conclusion
En somme, l’étude a fourni la preuve que, in utero, le déficit en VD était suffisant pour induire une reprogrammation épigénétique dans les CSH, entraînant une IR lors de la transplantation chez des souris suffisamment en VD. Ce programme a activé Jarid2/Mef2/PGC1a voie dans les cellules immunitaires qui était stable à travers la différenciation et la transplantation.
Des changements similaires ont été détectés dans les monocytes du sang de cordon de mères déficientes en VD. Les résultats justifient des essais cliniques pour prouver que le dépistage et le traitement des femmes enceintes déficientes en VD réduiront le risque à long terme de maladie cardiométabolique chez leur progéniture.
