Le glioblastome est l’un des cancers les plus mortels connus de l’homme. Alors que l’avènement de l’immunothérapie et d’autres traitements de pointe ont prolongé la vie des personnes atteintes d’autres types de cancer, le pronostic du glioblastome est resté relativement constant : seulement 18 mois.
Cet an et demi peut être brutal : bombarder le cerveau de radiations pour tenter d’écraser le cancer jusqu’à ce qu’il se soumette, souvent avec peu de succès. Le glioblastome est notoirement résistant au traitement, s’adaptant rapidement et réapparaissant avec des résultats mortels.
Le SPORE est dirigé par Matt Lesniak, MD, président de chirurgie neurologique et professeur de neurochirurgie Michael J. Marchese, et C. David James, PhD, professeur émérite de chirurgie neurologique.
Il n’est pas exagéré de dire que presque tous les patients atteints de glioblastome succomberont malheureusement au cancer. C’est, dans presque tous les cas, incurable. »
C. David James, PhD, professeur émérite de chirurgie neurologique
La létalité du glioblastome et la rareté des traitements efficaces sont ce qui a incité Maciej Lesniak, MD, président et professeur Michael J. Marchese de neurochirurgie, ainsi que James, à postuler pour le programme spécialisé d’excellence en recherche (SPORE) de l’Institut national du cancer. , qui sera décerné au Robert H. Lurie Comprehensive Cancer de la Northwestern University. Ils ne l’ont pas fait seuls : l’arrivée en 2017 du neuro-oncologue renommé Roger Stupp, MD, professeur de chirurgie neurologique Paul C. Bucy et chef de neuro-oncologie au département de neurologie, a renforcé l’expertise en glioblastome à Northwestern, et son leadership continu a été une formidable aubaine pour le programme, a déclaré Lesniak.
Brain Tumor SPORE de Northwestern – qui fait partie du Lurie Cancer Center – a maintenant trois ans, et le processus du banc au chevet produit des résultats. Sous la direction de Lesniak et James, le SPORE a fait des progrès dans la compréhension de la base génétique de la maladie et a développé des thérapies potentielles qui réduisent la résistance aux traitements et des essais cliniques utilisant des immunothérapies. La philosophie SPORE de collaboration et de science d’équipe sous un même toit est bien vivante.
Génétique du glioblastome
Depuis que le Cancer Genome Atlas (TCGA) a publié son analyse historique de 2008 de la génétique du glioblastome, des scientifiques tels qu’Alexander Stegh, PhD, professeur agrégé au département de neurologie Ken et Ruth Davee, division de neuro-oncologie, ont utilisé cette feuille de route pour guider leurs recherches.
« Le TCGA nous a donné ce » tableau périodique « des gènes dérégulés dans le glioblastome », a déclaré Stegh, qui est également professeur agrégé de médecine à la division d’hématologie et d’oncologie.
Alexander Stegh, PhD, professeur agrégé au département de neurologie Ken et Ruth Davee, division de neuro-oncologie, se concentre sur la dérégulation génétique qui contribue à la résistance thérapeutique dans le glioblastome.
Alors que certains cancers ont des activations d’oncogènes relativement simples à distinguer, on comprend de plus en plus que le glioblastome est causé par des variantes de nombreux gènes. C’est pourquoi les tentatives précédentes de thérapies ciblant des gènes uniques ont échoué, comme celles ciblant les altérations de la EGFR gène, et pourquoi Stegh se concentre sur la dérégulation génétique qui contribue à la résistance aux thérapies.
« Plutôt que d’aller là-bas avec l’objectif très ambitieux d’identifier plusieurs gènes et de réduire leurs niveaux d’expression, nous adoptons une approche légèrement différente : comment pouvons-nous spécifiquement réguler à la baisse les gènes qui provoquent une résistance à la thérapie, en tant qu’approche thérapeutique adjuvante », a déclaré Stegh.
Stegh a publié plusieurs articles identifiant des gènes importants impliqués dans la résistance au traitement du glioblastome, mais un gène, appelé Bcl2L12, s’est avéré particulièrement propice à l’administration thérapeutique.
Combinant son expertise génétique avec l’expertise en nanotechnologie de Chad Mirkin, PhD, professeur de médecine à la Division d’hématologie et d’oncologie ; et l’expertise en essais cliniques de Priya Kumthekar, MD, ’08 ’11 ’12 GME, professeur agrégé de neurologie à la division de neuro-oncologie, les chercheurs ont conçu un médicament à base d’acide nucléique sphérique qui a traversé la barrière hémato-encéphalique et amorcé les cellules tumorales pour la mort.
Le procès, publié dans Médecine translationnelle scientifique, a été le premier du genre à montrer qu’un nano-thérapeutique traversait la barrière hémato-encéphalique et pénétrait les cellules tumorales cérébrales chez les patients.
« Cette conception 3D unique a la capacité d’infiltrer les cellules tumorales pour corriger les gènes à l’intérieur et les rendre sensibles à la destruction induite par la thérapie », a déclaré Stegh.
Bcl2L12 a été initialement identifié comme cible de traitement par Stegh en 2007. « Passer de l’identification de ce gène au cours de mon travail postdoctoral au point de le cibler et d’établir une preuve de concept chez les patients, c’est très gratifiant », a déclaré Stegh . « Nous sommes impatients de tirer parti de ce succès. »
Percer
Un obstacle récurrent dans le traitement du glioblastome est la barrière hémato-encéphalique. Les efforts pour développer des traitements au-delà de la simple chimiothérapie sont souvent entravés par la perméabilité sélective de la barrière, mais les projets du SPORE utilisent des technologies émergentes pour percer. Au-delà du projet utilisant les SNA, un groupe de chercheurs dirigé par Lesniak a utilisé des « navettes » de cellules souches pour administrer une immunothérapie directement sur le site de la tumeur.
Les cellules souches neurales ont une affinité pour le cerveau, se déplaçant souvent vers les zones de blessure. Profitant de ce modèle de voyage, les chercheurs ont modifié les cellules souches neurales pour produire un virus oncolytique, qui cible les cellules cancéreuses et déclenche la réponse immunitaire du corps.
L’essai clinique de phase I, publié dans Le Lancet Oncologie, ont constaté que cette approche était sûre et tolérable pour les patients, et a même montré des signes que le traitement peut améliorer la survie sans progression et la survie globale.
« Il s’agit du premier essai clinique chez l’homme à tester l’administration de cellules souches neurales d’un adénovirus oncolytique modifié », a déclaré Lesniak.
Planifier pour l’avenir
Roger Stupp, MD, professeur Paul C. Bucy de chirurgie neurologique, et Priya Kumthekar, MD, ’11 ’12 GME, professeur agrégé au département de neurologie Ken et Ruth Davee, division de neuro-oncologie, étaient les co-auteurs du étude publiée dans Brain. Atique Ahmed, PhD, professeur agrégé de chirurgie neurologique, était l’auteur principal.
Cet accent mis sur les résultats – ou les essais cliniques testant des thérapies – est ce qui unit tous les membres de Brain Tumor SPORE. Kumthekar, qui participe à presque tous les essais cliniques issus du SPORE, attribue leur succès à deux choses : la planification et les personnes.
« Lorsque nous testons des médicaments en phase préclinique, nous planifions la première phase clinique I. Lorsque nous sommes en phase I, nous planifions les phases II et III », a déclaré Kumthekar. « Nous planifions toujours la prochaine phase dans le but d’obtenir des médicaments qui fonctionnent pour les patients le plus rapidement possible. »
De plus, la richesse des esprits brillants au sein du Lurie Cancer Center a rendu la collaboration transparente et stimulante pour les professeurs participants. De son travail avec Stegh et Mirkin au travail préclinique avec Atique Ahmed, PhD, professeur agrégé de chirurgie neurologique, la plus grande ressource de Brain Tumor SPORE a été son personnel, a déclaré Kumthekar.
Un projet de collaboration entre Kumthekar, Ahmed et Stupp a révélé qu’un médicament actuellement utilisé pour prévenir le rejet d’organe chez les patients transplantés pourrait également réduire la résistance à la chimiothérapie dans le glioblastome. Publié dans Cerveau, les chercheurs ont découvert que ce médicament bloque une voie de synthèse moléculaire utilisée par les cellules cancéreuses traitées par radiothérapie ; lorsqu’elles sont incapables de créer des molécules essentielles à la synthèse de l’ADN, les cellules cancéreuses sont plus susceptibles de succomber à la thérapie et de mourir.
La collaboration aller-retour entre Kumthekar et Ahmed – rassemblant l’expertise en essais cliniques et en laboratoire – explique en partie pourquoi ce médicament a été sélectionné par l’Alliance for Clinical Trials in Oncology, qui fait partie du National Clinical Trials Network (NCTN). En tant que site universitaire principal participant, le Lurie Cancer Center assure un leadership scientifique dans le développement et la conduite de la recherche clinique au sein du NCTN, et la planification de l’essai de phase I à Northwestern bat déjà son plein. Un essai potentiel de phase III pourrait avoir lieu dans plusieurs sites du réseau d’alliances aux États-Unis, selon Kumthekar.
« Le domaine est très intéressé par la réorientation des médicaments en ce moment, et cela nous aide à accélérer la disponibilité des médicaments pour les patients », a déclaré Kumthekar.
L’objectif final des soins aux patients est ce qui unit tous les membres du SPORE – des scientifiques de laboratoire aux experts en essais cliniques – et alors que ces thérapies avancent dans le long processus d’évaluation des essais cliniques, certains scientifiques espèrent que de meilleurs traitements sont à venir. le coin.
« Au cours des dix à quinze dernières années, notre corpus de connaissances sur les caractéristiques moléculaires du glioblastome a considérablement augmenté », a déclaré James. « Alors que nous prenons les informations générées par des dizaines, voire des centaines de laboratoires et que nous analysons les tumeurs individuelles des patients pour déterminer les caractéristiques qui peuvent être ciblées avec des thérapies spécifiques, je pense que nous commencerons à voir des progrès plus rapides dans le traitement efficace de ce cancer. »
Lesniak, James, Stupp, Stegh, Mirkin, Kumthekar et Ahmed sont membres du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University et font partie du Lou and Jean Malnati Brain Tumor Institute du Lurie Cancer Center. Lesniak est directeur de neuro-oncologie au Lurie Cancer Center. Lesniak et James sont les principaux chercheurs du Lurie Cancer Center’s Brain Tumor SPORE.
