On dirait que l’acide biliaire dans l’œil ferait mal, mais les scientifiques pensent que la stimulation de l’un de ses récepteurs peut en fait aider à protéger la vision des nouveau-nés prématurés.
C’est ce qu’on appelle le récepteur farnésoïde-X, ou FXR, un récepteur des acides biliaires dont l’expression est significativement diminuée dans deux types de cellules clés affectées par la rétinopathie du prématuré.
Les scientifiques du Medical College of Georgia ont des preuves précoces que le ciblage de ce récepteur pourrait fournir des traitements plus précoces et plus efficaces pour ces bébés, un processus qui pourrait être accéléré par le fait que les médicaments qu’ils étudient sont déjà utilisés chez l’homme.
Menaka C. Thounaojam, Ph.D., spécialiste de la vision spécialisé dans les rétinopathies ischémiques au département de biologie cellulaire et d’anatomie du MCG et au Culver Vision Discovery Institute de l’Université d’Augusta, est le chercheur principal d’une nouvelle subvention de 1,9 million de dollars (R01 EY034568-01) du National Eye Institut qui permet d’explorer davantage ce potentiel.
Une petite fraction des bébés prématurés développent une rétinopathie du prématuré, l’une des principales causes de cécité infantile, qui, dans sa forme la plus grave, peut entraîner la formation de vaisseaux sanguins qui fuient qui obstruent davantage plutôt qu’améliorent la vision et le décollement de la rétine.
La clé du développement normal des vaisseaux sanguins sont les astrocytes, normalement des cellules de soutien en forme d’étoile qui, par exemple, dans l’œil en développement sécrètent le facteur de croissance endothélial vasculaire, ou VEGF. Comme son nom l’indique, le VEGF est essentiel à la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, et les astrocytes aident également à déterminer où les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins, doivent aller et ce qu’elles doivent faire lorsqu’elles y arrivent.
Mais dans l’environnement stressant qui peut accompagner une naissance prématurée, ces astrocytes essentiels peuvent essentiellement s’autodétruire, ou apoptiser, et commencer à envoyer le mauvais message aux cellules endothéliales.
« Parmi tous les types de cellules présentes dans la rétine, les cellules endothéliales et les astrocytes sont ceux qui expriment spécifiquement ce récepteur », explique Thounaojam à propos de FXR.
C’est le laboratoire de Thounaojam qui a découvert que l’expression de FXR est réduite dans ces deux types de cellules clés face à la rétinopathie du prématuré.
À cause de cela, le schéma, qui est censé former et guider les cellules endothéliales pour former des vaisseaux sanguins normaux, n’est pas capable de le guider, c’est pourquoi les cellules endothéliales deviendront confuses et une croissance incontrôlée aura lieu. »
Menaka C. Thounaojam, PhD, spécialiste de la vision
Sur la base des données qu’ils ont déjà générées, son hypothèse est qu’une meilleure signalisation FXR peut empêcher les astrocytes de mourir et, par conséquent, les cellules endothéliales obtiendront la bonne direction pour développer de nouveaux vaisseaux sanguins fonctionnels et les bébés auront une meilleure vision.
Elle pense que faire de FXR une cible pourrait conduire à une intervention plus précoce, plutôt qu’aux approches actuelles qui, par exemple, tentent de réduire la croissance anormale des vaisseaux sanguins avec un traitement anti-VEGF ou une thérapie au laser pour essayer d’arrêter la progression de la maladie.
Aujourd’hui, les traitements tentent de traiter la croissance dysfonctionnelle des vaisseaux sanguins qui se produit en réponse à l’hypoxie perçue dans la rétine des bébés. L’hypoxie résulte de leur passage de la supplémentation en oxygène nécessaire pour sauver leur vie à la teneur relativement faible en oxygène de l’air que nous respirons tous. L’approche qu’ils poursuivent devrait commencer à fonctionner pendant la période d’hyperoxie qui survient avec la supplémentation en oxygène, c’est-à-dire lorsque le développement normal des vaisseaux sanguins devrait se produire car le bébé devrait encore se développer chez la mère. Les scientifiques soupçonnent que l’expression et la signalisation réduites de FXR qui se produisent dans la rétinopathie du prématuré sont la clé de la destruction qui se produit à la place et que l’amélioration probable de son expression aidera à la réduire ou à l’éliminer.
Ils étudient deux médicaments qui induisent la signalisation FXR, l’acide obéticholique, qui est déjà prescrit cliniquement pour traiter une affection hépatique dans laquelle les voies biliaires sont détruites et agit pour augmenter la production et l’élimination de la bile dans le foie, et l’acide chendéoxycholique, une bile naturelle acide qui est également utilisé cliniquement pour dissoudre les calculs biliaires. Ils étudient l’impact des médicaments sur les différents stades de la rétinopathie du prématuré. Ils veulent également explorer davantage le rôle normal du FXR dans la rétine et comment cela est modifié dans la rétinopathie du prématuré en utilisant des modèles où le FXR a été éliminé des astrocytes et des cellules endothéliales.
Les acides biliaires sont principalement fabriqués dans le foie à partir du cholestérol et libérés lorsque nous mangeons des aliments pour faciliter la digestion et pour aider à des choses comme la production et l’élimination du cholestérol. En plus de ces rôles établis, on sait maintenant que les acides biliaires sont fabriqués et utilisés dans les yeux.
Thounaojam a été la première à trouver des acides biliaires dans la rétine, une découverte qui l’a à la fois surprise et excitée, et l’a amenée à explorer ce qu’ils font là normalement et dans la rétinopathie du prématuré.
Elle a des preuves de laboratoire que dans l’œil, l’acide biliaire peut être bénéfique/protecteur dans la rétinopathie du prématuré. Les avantages positifs incluent la protection des cellules photoréceptrices, qui captent la lumière et la transforment en signal, contre la dégénérescence ; empêcher les cellules ganglionnaires qui remontent pour former le nerf optique et le cerveau de mourir ; et les cataractes de se former. D’autres ont montré des avantages similaires dans la rétinopathie diabétique. De même, il a été démontré que FXR protège les neurones, notamment en réduisant l’inflammation et le stress oxydatif, qui sont également des acteurs destructeurs de la rétinopathie du prématuré.
Alors que le rôle protecteur de FXR semble clair dans la rétinopathie du prématuré, son rôle normal ainsi que les avantages de l’augmentation de son expression dans cette condition nécessitent davantage d’études, dit Thounaojam.
Alors que la plupart des bébés prématurés n’auront pas de rétinopathie du prématuré, il n’y a actuellement aucun moyen de savoir qui le fera et qui ne le fera pas, note Thounaojam. De plus, certains bébés peuvent développer des problèmes comme des cataractes plus tard sans signes précoces de problèmes. Ces effets potentiels à long terme de la signalisation FXR sont un autre angle qu’elle poursuit. Elle veut également connaître tout impact négatif à long terme des thérapies qu’elle suit.
« Nous nous concentrons actuellement sur la question de savoir si le bébé a une rétinopathie du prématuré, si le bébé est aveugle ou non », dit-elle. « Mais même si le bébé n’est pas aveugle, il peut avoir d’autres complications visuelles associées dans l’enfance. » Ainsi, elle examine également des détails tels que l’acuité visuelle, la fuite des vaisseaux sanguins et le bon fonctionnement des photorécepteurs.
Comme leurs poumons et d’autres organes, les yeux d’un bébé doivent être complètement développés à la naissance. Mais certains bébés nés avant les 40 semaines de gestation habituelles peuvent avoir besoin d’oxygène, par exemple d’un ventilateur, puis idéalement retourner respirer l’air ambiant dès que possible, souvent à peu près au même moment où ils seraient nés à terme. Mais le ventilateur fournit des concentrations d’oxygène plus élevées que l’air que nous respirons, ce qui, en revanche, peut créer une sensation de manque d’oxygène ou d’hypoxie. Les vaisseaux sanguins peuvent commencer à se développer de manière agressive et incorrecte, obstruant davantage plutôt que de soutenir la vision. Les facteurs de risque comprennent des éléments tels que l’âge gestationnel et le poids à la naissance, la durée pendant laquelle la supplémentation en oxygène est nécessaire et des complications telles que le syndrome de détresse respiratoire.
Le développement rétinien chez une souris, en revanche, se termine dans les jours qui suivent la naissance, ce qui permet au scientifique de voir comment la dynamique de la supplémentation en oxygène suivie de l’air ambiant affecte le développement des vaisseaux sanguins et quels traitements aident à normaliser le développement.
Thounaojam note que les thérapeutiques potentielles des acides biliaires ont été explorées pendant des années. À titre d’exemple, la bile des ours noirs et bruns est utilisée pour éliminer les toxines du corps, arrêter les crises et améliorer la vision, dit-elle. Les acides biliaires de ces ours, par exemple, ont des niveaux relativement élevés d’acide ursodésoxycholique, qui est connu pour avoir des effets bénéfiques comme la dissolution des calculs biliaires et le traitement de la cirrhose.
