Même si elles ont révolutionné le traitement de certaines formes de cancer, les thérapies par cellules CAR-T sont confrontées à une limitation importante : de nombreux patients, y compris ceux dont le cancer est en rémission complète, finissent par rechuter. Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute présentent une technique susceptible d'éliminer ce problème.
L'approche, décrite dans un article publié en ligne aujourd'hui dans la revue Biotechnologie de la natureagit en stimulant les cellules CAR T à être plus actives et à persister plus longtemps dans l'organisme, leur permettant de rester en mode combat jusqu'à ce que toutes les cellules tumorales soient éliminées. Cette technique, qui crée ce que les chercheurs appellent une plateforme thérapeutique CAR-Enhancer (CAR-E), amène également les cellules CAR T à former une mémoire de la cellule cancéreuse, afin qu'elles puissent reprendre leur action en cas de récidive du cancer.
Lors d'expériences sur des lignées cellulaires cancéreuses issues de laboratoires de patients et d'autres études, le traitement CAR-Enhancer a réussi à éradiquer toutes les cellules tumorales, ouvrant la voie à des essais cliniques de cette approche sur des patients humains. Les chercheurs espèrent lancer le premier essai dans un avenir proche.
« Les thérapies à base de cellules CAR-T ont constitué une avancée thérapeutique majeure pour les cancers hématologiques à cellules B tels que les leucémies et lymphomes à cellules B et le myélome multiple », explique l'auteur principal de l'étude, Mohammad Rashidian, PhD, de Dana-Farber.
Dans le cas du myélome, par exemple, pratiquement 100 % des patients répondent initialement très bien aux thérapies par cellules CAR-T, mais presque tous rechutent, la moitié d'entre eux dans un délai d'un à deux ans après le traitement. La rechute coïncide avec la disparition des cellules CAR-T dans la circulation sanguine.
Mohammad Rashidian, Institut du cancer Dana-Farber
« La plupart des recherches menées pour relever ce défi se sont concentrées sur la réingénierie de la cellule CAR T elle-même, par exemple en introduisant ou en éliminant des gènes permettant de maintenir la cellule active plus longtemps », poursuit-il. « Bien que ces approches soient très prometteuses, elles n’ont pas encore montré beaucoup d’efficacité en clinique. Nous avons décidé d’aborder le problème sous un angle complètement différent. »
Au lieu de tenter de modifier le fonctionnement interne des cellules CAR-T, Rashidian et ses collègues ont développé une approche qui fonctionne de l'extérieur, en délivrant aux cellules une molécule qui prolonge leur durée de vie et les incite à former une mémoire. Le véhicule pour y parvenir est une « plateforme » fusionnée qui ne ressemble à aucune autre utilisée dans le traitement médical.
Les cellules CAR-T sont des versions génétiquement améliorées des propres cellules T anticancéreuses du patient. Elles sont fabriquées en prélevant quelques millions de cellules T du sang d'un patient et en les équipant génétiquement pour produire une structure spéciale, appelée récepteur d'antigène chimérique, ou CAR, à leur surface. Le CAR est conçu pour se fixer à un marqueur spécifique, ou antigène, sur les cellules tumorales d'un patient. Les cellules, désormais appelées cellules CAR-T, sont cultivées en laboratoire jusqu'à ce qu'elles se comptent par centaines de millions. Lorsque les cellules sont réinjectées dans le patient, leur récepteur spécialement conçu se fixe sur l'antigène de la cellule tumorale et déclenche une attaque du système immunitaire contre le cancer.
« L’attaque détruit presque toutes les cellules tumorales, mais il en reste un petit pourcentage », explique Rashidian. « Les cellules CAR T sont des cellules effectrices : elles vivent pour tuer les cellules cancéreuses. Lorsqu’elles n’en trouvent plus à tuer, elles agissent comme si leur travail était terminé et s’en vont. Les cellules tumorales restantes, en revanche, peuvent ouvrir la voie à une résurgence du cancer. »
Pour prolonger l'attaque des cellules CAR T et leur conférer une mémoire, les chercheurs de Dana-Farber ont développé un agent thérapeutique totalement nouveau, la plateforme CAR-E. Il s'agit d'une forme affaiblie de la molécule de signalisation immunitaire interleukine-2 (IL-2) fusionnée à l'antigène même auquel le CAR est censé se lier.
« L’IL-2 a un effet puissant sur les lymphocytes T – en les activant et en les faisant proliférer – mais elle peut également être très toxique pour les patients », remarque Rashidian. « C’est pourquoi nous avons utilisé une forme très faible de cette molécule. À elle seule, elle n’a aucun effet sur les lymphocytes T normaux, mais elle a un effet stimulant sur les cellules CAR T lorsqu’elle est ciblée spécifiquement sur eux. »
Ce ciblage de précision est obtenu en fusionnant l'IL-2 à un antigène spécifique. Dans les thérapies CAR-T pour le myélome multiple, le CAR se lie à un antigène appelé antigène de maturation des cellules B (BCMA) sur les cellules du myélome. C'est cet antigène qui est fixé à l'IL-2 dans la nouvelle thérapie.
« Tout comme l'IL-2 faible, l'antigène BCMA à lui seul n'affecte pas les cellules CAR T, mais, ensemble, ils ont une synergie dont l'impact a dépassé nos attentes », explique le premier auteur de l'étude, Taha Rakhshandehroo, PhD, de Dana-Farber.
Les chercheurs ont découvert que la thérapie CAR-E permet non seulement aux cellules CAR T de proliférer, mais aussi de se diversifier, pour générer différents types de cellules CAR T aux propriétés différentes. « Elle génère non seulement des cellules T effectrices, dont la plupart des patients sont déjà dotés, mais aussi des cellules T à mémoire de type cellules souches, des cellules T à mémoire centrale, des cellules T à mémoire effectrices, soit un répertoire complet des types de cellules T nécessaires à une réponse immunitaire efficace au cancer », remarque Rashidian.
Dans les cultures de laboratoire de cellules de myélome et dans les modèles animaux de la maladie, la thérapie CAR-E a entraîné l’élimination complète des cellules tumorales – l’effacement de tout signe de cancer – ont découvert les chercheurs.
Les bénéfices de la thérapie par cellules CAR-T sont également nombreux. Les chercheurs ont découvert que les cellules CAR-T à longue durée de vie générées par la thérapie pouvaient être restimulées par une nouvelle administration de CAR-E. Cela suggère que les patients qui rechutent après une thérapie par cellules CAR-T pourraient être traités efficacement avec des doses supplémentaires de traitement CAR-E. CAR-E soulève également la possibilité que les patients puissent être traités avec un nombre plus réduit de cellules CAR-T qu'à l'heure actuelle. La pratique actuelle consistant à laisser les cellules CAR-T se multiplier par centaines de millions est un processus long, coûteux et gourmand en ressources qui oblige les patients à attendre plusieurs semaines avant de recevoir une perfusion de cellules. Les grandes quantités sont en partie responsables de l'un des effets secondaires les plus courants de la thérapie par cellules CAR-T : le syndrome de libération de cytokines, dans lequel une réponse immunitaire trop agressive entraîne de la fièvre, des nausées, un rythme cardiaque rapide, des problèmes neurologiques ou d'autres troubles. Avec CAR-E, il pourrait être possible d'ignorer complètement le processus d'expansion des cellules CAR-T : les cellules CAR-T seraient simplement fabriquées et infusées aux patients, suivies d'un traitement par CAR-E.
« Dans des études sur des animaux, nous avons administré à des souris un très petit nombre de cellules CAR T et nous avons constaté qu'elles n'étaient pas capables d'éliminer le cancer », raconte Rashidian. « Lorsque nous leur avons administré le traitement CAR-E, les cellules CAR T se sont multipliées et ont pu éliminer le cancer. »
L’un des premiers objectifs d’un essai clinique sur la thérapie CAR-E sera de garantir la sécurité et de déterminer la dose et le calendrier d’administration optimaux. Dans un premier temps, le traitement devrait débuter environ un mois après l’injection de cellules CAR T dans les patients. Le traitement consisterait en une dose hebdomadaire de thérapie CAR-E pendant trois ou quatre semaines.
« L’aspect le plus intéressant de cette thérapie est la facilité avec laquelle elle peut être intégrée aux soins des patients recevant des thérapies à base de cellules CAR-T », explique Rakhshandehroo. « C’est une solution très élégante au problème de l’épuisement des cellules CAR-T. Nous sommes impatients de commencer à la tester dans le cadre d’essais cliniques. »
