Une récente Nature Reviews Immunologie L’étude discute des défis associés au développement et à la conception de vaccins contre le cancer néoantigène.
Étude: Défis liés au développement de vaccins personnalisés contre le cancer à base de néoantigènes. Crédit d’image : Lightspring/Shutterstock.com
Développement d’une thérapie anticancéreuse utilisant des néoantigènes
Plusieurs facteurs génétiques sont associés aux manifestations du cancer, notamment les mutations, les délétions, les fusions et les translocations de l’ADN. Il est impératif de comprendre le processus de tumorigenèse afin d’identifier les cibles potentielles essentielles au développement de thérapies efficaces contre le cancer.
Après des mutations génomiques de cellules cancéreuses, des produits protéiques modifiés ou nouveaux sont générés. Ces protéines sont antigéniquement nouvelles pour l’hôte et appelées néoantigènes, reconnues comme étrangères par le système immunitaire de l’hôte. Basées sur les néoantigènes, plusieurs immunothérapies, telles que les thérapies adoptives à base de lymphocytes T et la thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB), ont été développées.
Les néoantigènes associés au cancer ont été utilisés pour développer des vaccins thérapeutiques ciblant spécifiquement la tumeur sans affecter les tissus sains. La plupart des cas cliniques présentent des réponses endogènes des lymphocytes T induites par ces vaccins, incapables de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses. Ainsi, il reste un besoin urgent de nouveaux vaccins thérapeutiques capables d’améliorer ou d’induire des réponses des lymphocytes T contre les néoantigènes et d’améliorer l’immunité anticancéreuse.
Des essais cliniques plus petits de nombreux vaccins néoantigènes, notamment NCT03897881 pour le mélanome et NCT04161755 pour le cancer du pancréas, se sont révélés prometteurs pour une utilisation future. Cependant, avant leur commercialisation, plusieurs défis associés à ces vaccins doivent être relevés afin d’optimiser leur sécurité et leur efficacité.
Défis liés au développement de vaccins néoantigènes efficaces contre le cancer
L’efficacité de tout vaccin dépend de l’immunogénicité de son antigène. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) fournit des informations inestimables sur chaque patient et chaque tumeur.
En plus de ces données, l’analyse bioinformatique et les algorithmes de prédiction de liaison du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)-peptide ont facilité la prédiction de cibles potentielles, telles que les peptides néoantigènes ou les néopeptides. Le séquençage de l’exome entier (WES) des tumeurs et des cellules sanguines peut également être utilisé pour détecter des mutations susceptibles de générer de nouvelles séquences néopeptidiques.
Des algorithmes informatiques, tels que le prédicteur d’épitopes immunogènes (PRIME), sont utilisés pour identifier les peptides immunogènes ; cependant, l’efficacité de ces outils bioinformatiques est discutable.
Par exemple, les néopeptides identifiés grâce aux outils de prédiction bioinformatique n’ont pas généré d’immunité antitumorale endogène significative. Ce résultat défavorable pourrait être lié à des mutations tumorales basées sur une délétion ou une insertion, ce qui peut conduire à un changement de cadre de traduction de séquences polypeptidiques qui pourraient ne pas ressembler à son homologue de type sauvage. Ces néoantigènes sont connus sous le nom de produits ribosomiques défectueux (DRiP), qui manquent de fonction et de stabilité structurelle.
Il n’est pas prudent de s’appuyer sur l’immunité préexistante des lymphocytes T pour valider les néopeptides chez les patients, car ils pourraient ne pas provoquer de réponses des lymphocytes T cytotoxiques effecteurs (CTL) en raison d’une présentation croisée inefficace. Les outils bioinformatiques récents de prédiction des néopeptides ont rencontré des défis en raison de l’utilisation de la spectrométrie de masse (MS) pour identifier les néopeptides chargés sur les molécules du CMH de classe I à la surface des tumeurs. Néanmoins, l’immunopeptidomique basée sur la SEP a le potentiel d’identifier des peptides immunogènes en affinant davantage sa méthodologie.
Une limitation courante liée aux néoantigènes dépendants des mutations est la diversité clonale et l’hétérogénéité intra-tumorale présentes dans les tumeurs primaires et métastatiques, ce qui indique que tous les néoantigènes ne sont pas des cibles potentielles pour les vaccins. Par rapport aux mutations ramifiées, les mutations du tronc trouvées dans les cellules tumorales constituent de meilleures cibles vaccinales. Dans l’ensemble, l’identification de néopeptides appropriés sur le plan immunologique constitue un défi majeur pour le développement de vaccins anticancéreux personnalisés à base de néoantigènes.
De nombreux types de cancer ont une faible charge mutationnelle, ce qui limite l’utilité globale des néoantigènes dépendants des mutations et indique l’importance des néoantigènes indépendants des mutations.
Récemment, des scientifiques ont utilisé le protéome sombre pour identifier des cibles néoantigènes cryptiques pour l’immunothérapie du cancer. À l’heure actuelle, le pool de néoantigènes du protéome sombre est mal caractérisé et est utilisé pour générer des néopeptides ayant une affinité élevée pour les récepteurs des lymphocytes T (TCR).
Pour le développement de vaccins, il est important de prendre en compte le nombre et la longueur des néopeptides, qui sont des propriétés qui ne sont souvent pas prises en compte lors du développement de vaccins anticancéreux personnalisés à base de néoantigènes. Le nombre de néopeptides requis pour un vaccin efficace dépend de la nature des épitopes.
Deux facteurs qui influencent l’efficacité du vaccin comprennent l’incapacité des lymphocytes T à détecter les tumeurs échappant au système immunitaire et la suppression des lymphocytes T par le microenvironnement tumoral immunosuppresseur (TME). De nombreuses cellules du TME peuvent inhiber ou altérer la fonction des lymphocytes T induits par le vaccin néoantigène.
L’accessibilité de la tumeur est une étape critique après la génération d’une réponse robuste des lymphocytes T spécifiques du néoantigène. L’accessibilité des tumeurs dépend de multiples mécanismes, d’une mauvaise vascularisation, de barrières physiques et de la présence de vaisseaux qui limitent le passage de l’endothélium par les lymphocytes T.
Le vaccin personnalisé contre le cancer à base de néoantigènes est également confronté à l’épuisement et au dysfonctionnement des lymphocytes T, caractérisés par une perte de la fonction effectrice, une expression accrue des récepteurs inhibiteurs et une propension à subir la mort cellulaire. Ainsi, l’épuisement des lymphocytes T pourrait limiter considérablement les bénéfices de ces vaccins.
