Les chimistes de Yale ont synthétisé une molécule complexe, potentiellement anticancéreuse, trouvée dans des éponges marines découvertes au large des côtes sud-coréennes.
Les travaux, décrits dans la revue Science, préparent le terrain pour identifier le mécanisme biologique actif de la gukulénine A, une molécule complexe et très médiatisée, isolée pour la première fois de l'éponge marine. Phorbas gukhulensis en 2010 – cela pourrait avoir des applications en chimiothérapie.
Cette molécule est très complexe et la version synthétique est la structure la plus complexe que mon laboratoire ait créée à ce jour. »
Seth Herzon, titulaire d'un doctorat de Milton Harris '29. Professeur de chimie à la Faculté des Arts et des Sciences de Yale et auteur principal de la nouvelle étude
Herzon est membre du Yale Cancer Center et occupe des postes conjoints dans les départements de pharmacologie et de radiologie thérapeutique de la Yale School of Medicine.
Plusieurs gukulénines ont démontré des propriétés anticancéreuses. L’efficacité potentielle de la gukulénine A a été mise en évidence dans un modèle animal de cancer de l’ovaire de 2019. Pourtant, au cours des 14 dernières années, aucun groupe de recherche n’a réussi à synthétiser la gukulénine A en laboratoire.
La structure de la molécule est très difficile à recréer en laboratoire, a déclaré Herzon. Il est rempli de défis à relever pour un chercheur : deux anneaux « troplones » aromatiques (anneaux réactifs à sept chaînons avec des liaisons simples et doubles qui alternent), neuf centres stéréogéniques (un atome de carbone avec quatre substituants différents qui y sont liés) et plusieurs groupes fonctionnels instables et réactifs qui pourraient arrêter instantanément une synthèse.
Pour surmonter ces défis, le groupe de Herzon a conçu une voie synthétique pour créer la gukulénine A en 24 étapes. En cours de route, l’équipe a dû développer trois nouvelles méthodes pour la synthèse des tropolones et concevoir un réactif « pivot » à deux carbones (une molécule avec deux sites réactifs) pour unir les deux anneaux de tropolone.
« Ces méthodes ont non seulement gardé notre synthèse courte, mais l'ont également rendue modulaire », a déclaré le chercheur principal Vaani Gupta, étudiant de quatrième année à la Graduate School of Arts and Sciences de Yale et membre du laboratoire de Herzon. « Nous avons pu exploiter cette modularité pour accéder à plusieurs dérivés de la gukulénine A. »
Les chercheurs ont synthétisé 15 dérivés de gukulénine et évalué leurs propriétés anticancéreuses. Chaque dérivé a été conçu pour examiner la relation entre un aspect spécifique de la structure de la molécule et son activité anticancéreuse.
En utilisant cette méthode, l’équipe a déterminé que certains résidus de la gukulénine A sont nécessaires pour obtenir de puissants effets anticancéreux, tandis que d’autres sous-structures sont inutiles. Ces informations ont aidé les chercheurs à concevoir une structure plus simple conservant le pouvoir thérapeutique de la molécule.
« Ce travail nous permettra d'identifier le mécanisme biologique sous-jacent à l'activité anticancéreuse de la gukulénine A et d'évaluer des analogues synthétiques simplifiés dans des études précliniques afin d'évaluer leur potentiel en tant que nouvelles chimiothérapies », a déclaré Herzon.
Gupta et Zechun Wang, Ph.D. Les étudiants de la Graduate School of Arts and Sciences sont les principaux auteurs de l’étude. Les co-auteurs actuels et anciens de Yale sont Joshua Combs, Timothy Wright, Lei Chen, Boxu Lin, Ryan Holmes, Bo Qin, Joonseok Oh et Jason Crawford.
Le financement de la recherche provenait des National Institutes of Health.
