La recherche sur les AVC vise à comprendre les mécanismes d'auto-protection et de réparation du cerveau. Il est crucial de gagner un aperçu détaillé de ces mécanismes, car de telles connaissances pourraient conduire à des médicaments et des interventions nouvellement développés qui imitent ou engagent les mécanismes d'auto-protection / de réparation du cerveau, conduisant à des thérapies innovantes des AVC.
En 2018, l'Institut national des troubles neurologiques et des AVC (NINDS) aux National Institutes of Health (NIH) a accordé une subvention de 2,9 millions de dollars sur cinq ans de 2,9 millions de dollars (développement et caractérisation de la thérapie par accident vasculaire cérébral à une équipe de recherche à une équipe de recherche à la thèse de la Neurolysine de la peptidase) à Amarillo pour aider à développer le THEACTYS pour le THEACTY Traitement de l'AVC ischémique. L'équipe de ce projet RO1 comprenait plusieurs enquêteurs principaux (PIS; chefs de projet) du Département des sciences pharmaceutiques de TTUHSC: Thomas Abbruscato, Ph.D., qui est président du département, directeur du centre de recherche de Drugment de médicaments cérébraux de TTUHSC et doyen associé principal pour le TTUHSC Graduate School of Biomedical Sciences; Vardan Karamyan, Ph.D., (Contact PI); et Paul Trippier, Ph.D.
En raison de la pandémie et du PIS de 19 covid-19 qui se déplacent vers d'autres institutions (Trippier a déménagé son groupe de recherche à l'Université du Nebraska en 2019, et Karamyan a déménagé à la Beaumont School of Medicine de l'Université d'Oakland en 2022), l'équipe a pu proposer la subvention de cinq à sept ans. Malgré les changements logistiques, leur travail collaboratif a encore produit 29 publications expérimentales, conceptuelles et examinées liées au projet et deux brevets.
En raison de ce niveau élevé de productivité et de potentiel pour créer de nouveaux médicaments pour les blessures à l'AVC, NINDS a récemment attribué un nouveau renouvellement concurrentiel de 3 millions de dollars qui prolonge la subvention pendant cinq ans supplémentaires à 2030, ce que Abbruscato a déclaré que c'est souvent considéré comme plus difficile à faire que de gagner la subvention initiale.
Les subventions de renouvellement compétitif sont encore plus difficiles à obtenir, car vous avez déjà eu tout ce soutien – le NIH nous a déjà attribué un soutien substantiel pour faire ce travail original – les attentes sont donc un peu plus élevées et vous devez montrer une forte productivité pour un renouvellement compétitif. Dans ce cas, le NIH a investi dans notre programme depuis des années, donc pour eux, ils souhaitent ne poursuivre les travaux que si nous avions montré de forts progrès. Il a également aidé que nous ayons eu un score de révision de la section d'étude solide de 7% sur cette application de renouvellement compétitive. «
Thomas Abbruscato, Ph.D., directeur du centre de recherche sur la découverte de médicaments cérébraux de TTUHSC et doyen associé principal pour la TTUHSC Graduate School of Biomedical Sciences
Soutenu par la nouvelle subvention de renouvellement compétitif, Abbruscato a déclaré que l'équipe poursuivra ses efforts de collaboration pour atteindre trois objectifs bien intégrés. Le premier objectif spécifique est d'appliquer des techniques de chimie médicinale pour l'optimisation des composés de plomb, qui sera menée par le laboratoire de Trippier pour affiner davantage l'activité et les propriétés de type médicament des activateurs de neurolysine (NLN). Dans des recherches antérieures, l'équipe a identifié la NLN comme un mécanisme d'auto-protectrice de premier plan dans le cerveau qui aide à prévenir les dommages aux neurones cérébraux et aide à la récupération après un AVC.
« C'est là que nous prenons nos composés principaux du laboratoire du Dr Trippier qui ont les meilleures propriétés pharmaceutiques, telles que la pénétration de la barrière hémato-encéphalique, la stabilité et la liaison des protéines », a déclaré Abbruscato. « Nous voulons savoir s'ils sont stables dans la circulation sanguine et le cerveau, et s'ils entrent dans la partie des lésions du cerveau.
Le deuxième objectif du projet est d'effectuer des études biochimiques et structurelles pour caractériser les mécanismes d'activation ciblés par les activateurs NLN identifiés. Pour les études biochimiques, Trippier envoie les meilleurs composés candidats aux laboratoires de Karamyan et Abbruscato pour la caractérisation en utilisant des modèles in vitro (en dehors d'un organisme vivant, comme l'utilisation d'un tube à essai ou d'un plat de culture).
« Nous faisons un processus itératif (c.-à-d. Computation ou mathématique) où nous commençons avec des modèles », a déclaré Abbruscato. « Le Dr Karamyan a un système où vous pouvez regarder à quel point le composé candidat active une enzyme pure. Dans notre laboratoire, nous examinons les propriétés de la barrière hémato-encéphalique in vitro pour découvrir comment ces composés traversent la barrière hémato-encéphalique et s'ils sont limités. Nous essayons d'estimer la quantité de concentration cérébrale qui peut activer dans le cerveau et déterminer si elle est à une concentration cérébrale qui peut activer le cerveau. »
Les études structurelles liées au deuxième objectif du projet seront menées par le co-chercheur Benjamin Orlando, Ph.D., de la Michigan State University. Il étudiera comment la NLN et d'autres candidats composés se lient à l'enzyme.
« Ces expériences structurelles étaient importantes dans notre renouvellement des subventions car nous avons présenté une image réelle cryo-EM (microscopie électronique cryogénique) du laboratoire du Dr Orlando de notre enzyme cible, NLN, qui découvre les composants structurels de l'enzyme et du ligand qui sont importants pour l'activation », a déclaré Abbrrusato. « Cela signifie que nous pouvons voir exactement quels composants de la structure sont importants pour l'activation, ce qui aide à informer le Dr Trippier dans sa synthèse de nouveaux composés. »
Le troisième objectif du projet consiste à caractériser l'efficacité des médicaments dans les modèles précliniques d'AVC. Au cours de ce processus, l'équipe de recherche testera ses meilleurs composés dans deux modèles de course. Karamyan utilise un modèle connu sous le nom de McAo distal, un modèle photothrombotique utilisé pour induire un léger AVC ischémique. Le laboratoire d'Abbruscato testera les mêmes composés dans un autre modèle de modèle d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne, qui est un modèle plus grave de l'AVC.
Abbruscato a déclaré que l'utilisation de deux modèles précliniques renforce l'étude car les gens peuvent tester de nouvelles molécules dans des modèles de lésions d'AVC légères et sévères.
« Le fait que nous confirmons ces molécules dans deux laboratoires distincts rend également le travail plus robuste, ce qui était également important pour obtenir le renouvellement des subventions », a déclaré Abbruscato. « Notre objectif ultime à long terme est de traduire les activateurs de NLN principaux du banc au chevet et de développer une thérapie par AVC efficace, qui pourrait transformer les modalités de traitement actuelles pour un grand nombre de patients ayant subi un AVC. »
