TimePoint à laquelle les cellules B se transforment en cellules leucémiques impactent les résultats du traitement

De nouvelles résultats montrent que le stade du développement des cellules normales à laquelle les cellules B se transforment en cellules leucémiques ont un impact sur les résultats du traitement pour les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë de cellules B (B-ALL). Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital et du University Health Network du Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ont développé un atlas de référence unique solide de référence à cellules humaines normal et des données B-All à cellule à cellule croisée avec elle, ainsi que des données de résultats. L'étude, qui a des implications pour comprendre la résistance aux médicaments et la stratification du traitement des patients en fonction du risque, a été publié aujourd'hui dans Cancer de la nature.

À St. Jude, nous avons de grandes cohortes de leucémie lymphoblastique aiguë qui ont été génomiquement profilées avec des métadonnées sous-jacentes très riches, y compris les résultats. Ainsi, non seulement nous pourrions obtenir les informations biologiques du séquençage unique, mais nous pourrions ensuite aller plus loin et regarder certaines de ces caractéristiques associées, cliniques ou autres. « 

Charles Mullighan, MBBS (Hons), MSc, MD, auteur correspondant, Directeur adjoint du St. Jude Comprehensive Cancer Center, Département de pathologie

Trouver les rampes hors de l'autoroute d'hématopoïèse

Pour déterminer l'état de cellule à laquelle les échantillons de St. Jude B-All ont transformé, les scientifiques de Mullighan devaient cartographier l'hématopoïèse normale (développement des cellules sanguines) au niveau unique. Pour cela, ils ont collaboré avec John Dick, PhD, scientifique principal au Princess Margaret Cancer Center du University Health Network.

« Nous avons longtemps cherché à démêler comment les cellules souches sanguines humaines créent la lignée sanguine », a déclaré Dick. « Pour cette étude, nous étions particulièrement intéressés à remplir la voie que les cellules souches prennent lorsqu'ils créent des cellules B humaines normales car il n'y avait aucune information détaillée pour cela chez l'homme. »

En utilisant cette carte, les chercheurs ont identifié les états cellulaires dans l'hématopoïèse à partir desquels les cellules B sont détournées pour devenir des cellules leucémiques dans des échantillons de patients. « La leucémie des cellules B était supposée provenir de cellules arrêtées dans une fenêtre de développement spécifique, le stade des cellules pro- à pré-B, et nous avons montré que c'était vrai pour de nombreux cas, mais aussi qu'il y avait beaucoup plus de diversité que cela », a déclaré Mullighan.

« L'origine de certains cas a été plus mature et plus étendue dans le développement des cellules B », a déclaré le co-premier auteur de l'étude Ilaria Iacobucci, PhD, St. Jude Department of Pathology « , mais certains impliquaient également des cellules moins matures qui cartographiaient des états progénitrices hématopoïétiques précoces pour une proportion substantielle de sous-types. »

Bien que le stade de l'arrestation de différenciation ne soit pas nécessairement en corrélation avec la cellule d'origine leucémie, l'identifier a permis aux chercheurs de mieux comprendre comment cela a un impact sur l'efficacité thérapeutique. L'une des principales façons dont une cellule cancéreuse peut échapper à la thérapie est de changer sa lignée. Les données ont montré que les cellules arrêtées moins matures conservent des caractéristiques permettant des changements de lignée. Les chercheurs l'ont confirmé par des cellules progénitrices lymphoïdes communes non leucémiques croissantes, qui devraient être engagées dans la lignée lymphoïde, et les observer se différencier en une lignée myéloïde.

« Cela nous a montré qu'une cellule leucémique de cette étape peut en fait se différencier en une lignée non B de cellules B, faisant essentiellement ce que nous pouvons voir les leucémies des patients faire dans le contexte du traitement », a déclaré Mullighan.

Pour mieux saisir l'impact de l'état de développement cellulaire sur les résultats cliniques, les chercheurs ont développé un «score de multipotence». Ce score a mesuré avec précision l'enrichissement des populations leucémiques multipotentes dans B-ALL et les résultats prédits sur une cohorte testée d'échantillons indépendants. Cet outil prédictif a un potentiel en tant que nouveau biomarqueur pour le B-ALL pédiatrique.

« Cette étude comble une lacune critique dans notre compréhension du développement des cellules B », a déclaré Dick. « De plus, la liaison de ces progéniteurs à des sous-types de leucémie cliniquement pertinents fournit des informations précieuses qui pourraient stimuler les progrès dans le diagnostic et la thérapeutique. »

« Avec les données génomiques que nous générons sur chaque patient, nous avons maintenant une compréhension beaucoup plus nuancée des sous-types qui sont sujets à développer une résistance aux médicaments ou une thérapie défaillant », a déclaré Mullighan. « Il fournit une couche supplémentaire d'informations qui pourraient être utilisées pour la stratification des risques. »