Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de prétirage, les chercheurs ont étudié l’interaction de tous les facteurs responsables de l’évolution intra-hôte des variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) chez les patients immunodéprimés.
Sommaire
Arrière-plan
Des études suggèrent que des mutations du SRAS-CoV-2 associées à l’évasion immunitaire, en particulier au sein de la protéine de pointe (S), la cible des vaccins actuellement approuvés contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), peuvent survenir chez les patients immunodéprimés présentant une infection prolongée.
Par exemple, des études ont identifié les mutations E484K et Q493K dans le motif de liaison au récepteur (RBM) de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) du SRAS-CoV-2, qui confèrent une résistance partielle aux anticorps neutralisants (nAbs) chez les patients immunodéprimés présentant une infection prolongée . La survenue de ces mutations indique probablement une évolution virale chez les patients immunodéprimés, un problème grave qui doit être résolu.
Étant donné que ces mutations ne surviennent pas chez tous les patients immunodéprimés présentant une infection prolongée, le rôle d’une pression sélective supplémentaire, telle qu’un traitement par anticorps monoclonal (mAb) exogène, ne peut être exclu.
Par conséquent, il devient crucial de comprendre pleinement quels facteurs au sein de l’hôte facilitent l’émergence de mutations d’évasion immunitaire dans le SRAS-CoV-2 pour guider les futures thérapies contre les variantes émergentes du SRAS-CoV-2 et empêcher leur émergence.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont recruté cinq patients immunodéprimés (P1 à P5) atteints d’une infection persistante par le SRAS-CoV-2 (plus de 30 jours) pour examiner l’interaction entre le traitement par mAb exogène, l’évolution du SRAS-CoV-2 au sein de l’hôte et la maladie de l’hôte. réponses immunitaires.
Tous ces patients étaient sous traitement avec des médicaments immunosuppresseurs, tels que le rituximab. Un patient (P4) avait le syndrome de Good, qui provoque une déficience en lymphocytes B, une hypogammaglobulinémie et un rapport déséquilibré entre le groupe de différenciation 4 (CD4) et les lymphocytes T CD8.
Dès le premier test positif, le test de transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) était positif pendant une période de 42 à 302 jours pour tous les patients, avec un seuil de cycle bas persistant (CJ) valeurs tout au long de l’infection, indiquant une infection prolongée par le SRAS-CoV-2 chez tous les patients.
Il n’y avait aucun changement connu dans les régimes immunosuppresseurs de base des patients. Les patients P2 et P3 ont reçu le bamlanivimab mAb à agent unique les jours 4 et 8 après l’infection par le SRAS-CoV-2. Deux patients ont reçu du plasma de convalescence (CP) à titre élevé, P4 au jour 0 et au jour 104, et P5 au jour 196. Les patients P3 et P4 ont également reçu des immunoglobulines intraveineuses (IgIV). Seul le patient P1 a reçu des stéroïdes, tandis que tous les patients ont reçu du remdesivir.
Résultats de l’étude
Chez les patients présentant une infection longitudinale, la réplication persistante du SRAS-CoV-2 combinée à une pression sélective due au traitement par mAb (ici le bamlanivimab) a entraîné des mutations S résistantes aux nAb. Cette découverte soulève la possibilité que les thérapies mAb puissent contribuer à l’émergence de mutations d’évasion immunitaire dans le SRAS-CoV-2 au niveau de la population.
La découverte explique également pourquoi la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a révoqué l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) pour le traitement par le bamlanivimab en monothérapie. Par la suite, des thérapies alternatives multi-agents mAb sont utilisées pour le traitement, qui sont moins susceptibles de sélectionner la résistance aux atn.
Certaines études suggèrent que même la CP exerce une pression sélective lors d’une infection longitudinale par le SRAS-CoV-2. Cependant, les résultats de la présente étude ne soutiennent pas cela, car les auteurs n’ont pas observé de mutations d’échappement chez les deux patients traités par CP.
Dans P2, les auteurs ont observé l’émergence rapide de deux mutations S résistantes à la neutralisation, Q493R et S494, suggérant que des pressions sélectives autres que le traitement par le bamlanivimab étaient également en jeu chez les patients présentant une infection longitudinale. De même, la mutation S RBM E484K a été détectée à des niveaux sous-consensus en P2 et de manière transitoire en P3 et n’a pas modifié le profil de neutralisation du SRAS-CoV-2. De plus, les auteurs ont observé des délétions de longueur variable dans le domaine N-terminal (NTD) de la protéine S chez le patient P3.
Ensemble, ces résultats suggèrent que bien que des pressions sélectives supplémentaires aient été en jeu au cours de l’évolution intra-hôte, le SRAS-CoV-2 atteint une résistance à la neutralisation via plusieurs voies.
Les résultats de l’étude ont également confirmé que les patients immunodéprimés présentant des déficits en lymphocytes B pouvaient déclencher l’effecteur T (Teff) cellules, suggérant un rôle important pour CD8+ Cellules T dans le contrôle de l’infection, pertinent pour les vaccins et les thérapeutiques COVID-19.
En conséquence, les patients P4 et P5 qui se sont cliniquement rétablis du COVID-19 avaient un CD4 fonctionnel spécifique au SRAS-CoV-2+ et CD8+ Réponses des lymphocytes T, avec une amplitude plus élevée de CD8+ réponses des lymphocytes T que les patients immunocompétents hospitalisés.
conclusion
L’étude actuelle met en évidence la nécessité d’études cliniques à grande échelle, y compris des échantillonnages en série, chez des personnes immunodéprimées pour obtenir des informations approfondies sur les implications de différentes thérapies mAb et élucider davantage les thérapies qui favorisent l’évasion immunitaire.
Plus important encore, l’étude met en lumière la façon dont l’évolution du SRAS-CoV-2 se produit chez l’hôte et les facteurs qui la favorisent, y compris l’infection persistante, l’absence de réponse immunitaire endogène et la pression sélective due au traitement par anticorps exogène.
Par conséquent, pour empêcher la transmission ultérieure des variantes du SRAS-CoV-2 avec des mutations d’échappement immunitaire, les mAb de nouvelle génération doivent être à large spectre et les vaccins doivent induire de puissantes réponses nAb et une mémoire CD8+ Réponses des lymphocytes T pour une efficacité accrue.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
