Jusqu’à trois quarts des patients recevant une chimiothérapie anticancéreuse souffrent de « chimio cerveau » – ; un effet secondaire à long terme qui rend plus difficile la mémorisation des choses, le maintien de l’attention et l’apprentissage de nouvelles informations. Lorsqu’elle frappe les enfants, dont le cerveau est encore en développement, leur travail scolaire et leur estime de soi peuvent en souffrir.
Lorsque nous rencontrons des parents et parlons de la thérapie salvatrice que nous proposons pour le cancer de leur enfant, l’un des effets secondaires potentiels les plus pénibles que nous décrivons parfois est la perte cognitive. Si nous avions des traitements préventifs qui pourraient être administrés pendant la thérapie, ou plus tard dans la phase de survie des soins, cela changerait la donne. »
Lisa Diller, MD, oncologue pédiatrique, médecin-chef, Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center
Dans une étude publiée dans la revue Neurone le 6 septembre, les collaborateurs Maria Lehtinen, PhD et Naama Kanarek, PhD, du département de pathologie du Boston Children’s Hospital, font un premier pas dans cette direction. Leur vision : traiter le liquide céphalo-rachidien (LCR) qui baigne le cerveau et la moelle épinière pour protéger le cerveau des effets toxiques de la chimiothérapie.
« Si nous pouvons traiter le LCR, qui est facile à cibler, nous pouvons potentiellement traiter le cerveau lui-même », déclare Kanarek.
Enquête sur les effets de la chimio sur le cerveau
Lehtinen a mené des études pionnières montrant l’importance du LCR dans la promotion de la santé et de la croissance du cerveau, ainsi que du plexus choroïde, le tissu cérébral peu connu qui produit le LCR. Par ailleurs, Kanarek a étudié les effets métaboliques du méthotrexate, un médicament chimiothérapeutique, sur les cellules cancéreuses. Le méthotrexate est utilisé chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique qui s’est propagée au cerveau, ainsi que d’ostéosarcome et de certaines tumeurs du système nerveux central. Il est également utilisé chez les adultes pour traiter la leucémie, le lymphome, le cancer du sein et le cancer du poumon.
Les deux laboratoires se sont associés. Dans une première étude sur des souris, ils ont constaté que l’exposition au méthotrexate provoquait des dommages oxydatifs – ; un déséquilibre métabolique conduisant à la production de molécules d’oxygène toxiques – ; à la fois au LCR et au plexus choroïde. Les cellules nerveuses de l’hippocampe, principal centre d’apprentissage et de mémoire du cerveau, ont également été endommagées. Et dans les tests comportementaux, les souris ont montré une anxiété accrue et une altération des tâches impliquant l’apprentissage et la mémoire à court terme.
À l’aide d’outils de laboratoire avancés, Lehtinen, Kanarek et leurs collègues ont en outre montré que le méthotrexate empêchait le plexus choroïde de sécréter une enzyme clé, la superoxyde dismutase 3 (SOD3), dans le LCR. La SOD3 est un antioxydant naturel qui protège normalement les cellules du cerveau et d’autres tissus en aidant à décomposer les molécules d’oxygène potentiellement toxiques. Les chercheurs pensent que sans SOD3 délivrée par le LCR, les cellules cérébrales sont plus susceptibles d’être endommagées.
Inverser les effets cérébraux toxiques du méthotrexate
Les mêmes effets se produisent-ils chez l’homme ? Les chercheurs ont d’abord étudié les neurones humains générés à partir de cellules souches. Lorsqu’ils ont exposé les neurones au méthotrexate, ils ont produit moins de SOD et ont montré des signes de dommages oxydatifs.
Ils ont également étudié des échantillons de LCR de 11 patients cancéreux adultes qui avaient reçu une chimiothérapie au méthotrexate pour des lymphomes affectant leur système nerveux central. Par rapport à 12 témoins sans cancer qui n’ont pas reçu de méthotrexate, ces patients présentaient des niveaux réduits de SOD3 dans leur LCR et une augmentation des marqueurs de dommages oxydatifs.
L’ajout de SOD3 pourrait-il donc protéger le cerveau ? En utilisant une approche de thérapie génique chez la souris, l’équipe de recherche a stimulé la production de SOD3 dans le plexus choroïde. Lorsqu’ils ont ensuite administré du méthotrexate aux souris, le LCR et le tissu cérébral des animaux étaient en grande partie exempts de dommages oxydatifs, et il y avait moins de signes d’anxiété et de troubles de la mémoire.
« Avec plus de travail à l’avenir, ces découvertes ont le potentiel de prévenir ou de traiter l’un des effets tardifs les plus préoccupants du méthotrexate, un médicament anticancéreux que nous utilisons fréquemment », déclare Diller, qui ne faisait pas partie de l’étude.
Explorer les possibilités de traitement
Lehtinen et Kanarek veulent maintenant explorer les effets d’autres agents chimiothérapeutiques sur le LCR et le plexus choroïde. Ils veulent également mieux comprendre comment le méthotrexate et les antioxydants affectent d’autres parties du cerveau et tester l’efficacité des antioxydants administrés directement, plutôt que par thérapie génique, pour soulager le cerveau chimio.
Les traitements antioxydants pourraient éventuellement prendre la forme d’une injection IV, d’un spray nasal ou d’une injection intrathécale, par ponction lombaire, directement dans le LCR. De tels traitements pourraient éventuellement être donnés avec la chimiothérapie elle-même. L’opportunité la plus immédiate pourrait être chez les patients qui reçoivent du méthotrexate intrathécal pour un cancer du cerveau, ou pour une leucémie ou un lymphome avec atteinte cérébrale, dit Kanarek.
Une autre approche potentielle, qui n’a pas encore été testée, consiste simplement à fournir des antioxydants par le biais d’aliments riches en antioxydants ou de compléments alimentaires.
« Cette première étude n’est que la pointe de l’iceberg », déclare Lehtinen. « Si nous pouvions corriger les dommages collatéraux de la chimiothérapie et apporter ne serait-ce qu’une petite amélioration dans la trajectoire de vie des patients, ce serait vraiment excitant. »
