Trois altérations génétiques associées à une crise rare et à un trouble du mouvement que l’on trouve principalement chez les enfants ont été reproduites avec succès chez des souris et leurs symptômes ont été traités, dans une nouvelle étude d’un chercheur de l’École de médecine de l’Université du Maryland (UMSOM), Andrea Meredith, PhD, professeur de Physiologie et ses collaborateurs.
Le désordre – KCNMA1-la canalopathie liée, du nom du gène affecté, est associée à des épisodes d’effondrement involontaires, au cours desquels les patients s’effondrent à cause de la perte de posture et de tonus musculaire. Bien que ces épisodes soient brefs, ils peuvent se produire des centaines de fois par jour, exposant les patients à des risques de blessures graves. Le trouble peut entraîner un retard de développement sévère et a été difficile à traiter, les chercheurs n’ayant pas d’explication sur la façon dont cette maladie affecte le cerveau et le corps.
La plupart des personnes atteintes de canalopathie liée à KCNMA1 n’ont pas hérité de la maladie de leurs parents. Sans ce schéma héréditaire, il est difficile d’identifier les principaux symptômes de la maladie et les modifications du gène KCNMA1 qui produisent ces symptômes. L’introduction des mutations des patients dans des souris apporte des réponses à ces questions. »
Andrea Meredith, PhD, professeur de physiologie, auteur principal de l’article
Le Dr Meredith a déclaré qu’une fois qu’ils auront établi le mécanisme derrière ces symptômes, ils seront prêts à tester des thérapies qui peuvent traiter le trouble.
Les résultats ont été publiés en ligne le 12 juillet 2022, dans eLife.
En plus des épisodes qui s’effondrent, les personnes qui ont des mutations dans le KCNMA1 gène peut subir des convulsions et un retard de développement. La manière dont les changements génétiques produisent ces symptômes est actuellement inconnue. Cependant, les chercheurs savent que le KCNMA1 Le gène code un canal ionique, qui déplace le potassium chargé à travers les cellules pour produire des signaux électriques dans les neurones et les muscles, contrôlant le mouvement musculaire. Pour KCNMA1 mutations trouvées chez les patients, une seule lettre d’ADN est échangée contre une autre incorrecte. Les chercheurs pensent que ces KCNMA1 les mutations des patients modifient le fonctionnement des canaux ioniques, ce qui affecte la capacité du cerveau à contrôler les mouvements musculaires.
Pour tester cette idée, les chercheurs ont génétiquement modifié plusieurs groupes de souris, dans lesquelles chaque groupe portait l’un des trois différents KCNMA1 mutations du patient, toutes associées au trouble. Deux de ces mutations surviennent chez environ la moitié des patients, tandis qu’un seul patient connu porte la troisième mutation.
« Dans la recherche neurologique, les modèles de maladies de la souris nous aident à mieux identifier les aspects spécifiques de l’activité cérébrale qui peuvent provoquer des convulsions ou des problèmes de mouvement chez les patients », a déclaré l’auteur Peter Crino, MD, PhD, professeur et président du Dr Richard et Kathryn Taylor au département de neurologie de l’UMSOM.
Alors qu’aucune des souris portant KCNMA1 les mutations des patients ont eu des crises spontanées chez certains patients, deux des mutations ont amené les souris à les développer plus rapidement que les souris en bonne santé lorsqu’elles ont reçu un médicament induisant des crises. Ces souris ont ensuite été testées pour voir si elles avaient un trouble du mouvement. Lorsqu’elles étaient stressées, ces mêmes souris mutantes avaient une posture voûtée et ne bougeaient pas pendant de courtes périodes, similaires à l’affaissement pendant les épisodes d’effondrement des patients. Cependant, les souris porteuses de la troisième mutation ne développaient pas de crises plus rapidement ou ne bougeaient pas moins que les souris avec des canaux ioniques normaux lorsqu’elles étaient stressées.
Ensuite, les chercheurs ont administré au groupe de souris présentant le trouble du mouvement le plus grave un stimulant appelé dextroamphétamine, couramment prescrit comme médicament pour le TDAH. Lorsque les chercheurs ont de nouveau testé les souris après avoir administré le stimulant, elles sont restées plus actives avec moins d’épisodes de moindre mobilité.
« Les patients porteurs de la même mutation KCNMA1 répondent également positivement aux stimulants », dit le Dr Meredith. « Puisque ce médicament agit pour diminuer les épisodes d’immobilité chez la souris, nous pouvons suivre ses effets pour comprendre les mécanismes. »
Parce que les souris mutantes présentaient les principaux symptômes de la maladie, les chercheurs ont voulu explorer ce qui se passait au niveau moléculaire. Les chercheurs ont d’abord constaté que KCNMA1 les mutations des patients modifient le comportement des canaux ioniques dans les cellules qui se trouvaient dans une boîte. Ensuite, les chercheurs ont enregistré les signaux électriques directement à partir des neurones de souris. Les deux mutations qui ont provoqué moins de mouvement chez les souris ont augmenté le courant du canal ionique, amenant les neurones à produire plus de signaux électriques par rapport aux souris avec des canaux ioniques normaux. La troisième mutation, qui a diminué le courant du canal ionique, n’a pas montré de différence dans les signaux électriques dans les neurones. Cependant, les chercheurs ont émis l’hypothèse que tous les deux les types de changements dans la façon dont les canaux s’ouvrent peuvent créer les symptômes du patient dans une symphonie complexe de mauvaise communication des neurones et des muscles.
Les découvertes de la Dre Meredith et de son laboratoire ont suscité de l’intérêt pour une validation plus poussée des médicaments. Elle collabore avec des chercheurs de l’Institut national de recherche sur le génome humain pour concevoir un essai clinique évaluant des stimulants pour traiter la maladie liée à KCNMA1 trouble de la canalopathie.
« Nous voulons aider le plus de patients possible en identifiant ceux qui répondront à ce traitement », dit le Dr Meredith.
Cet essai clinique peut en outre répondre à des questions supplémentaires sur la façon dont KCNMA1 les mutations peuvent provoquer les principaux symptômes du patient.
« Les modèles animaux de la maladie servent de pierre angulaire à la compréhension des maladies et du traitement », a déclaré Mark T. Gladwin, vice-président des affaires médicales, UM Baltimore, et professeur distingué et doyen John Z. et Akiko K. Bowers, faculté de médecine de l’Université du Maryland. « À l’aide d’outils de biologie moléculaire modernes, le Dr Meredith et son équipe ont créé une souris atteinte d’une maladie humaine rare qui pourrait aider à trouver de nouveaux traitements. La recherche de traitements pour les enfants atteints de maladies rares est l’un des principaux axes de nos recherches scientifiques.
Parmi les autres auteurs de cet article, mentionnons la boursière postdoctorale Su Mi Park, PhD; Technicien de laboratoire Cooper Roache, MS ; Phillip Iffland II, PhD, professeur adjoint de neurologie ; Boursier postdoctoral Hans Moldenhauer, PhD; Étudiante diplômée Katia Matychak, PhD; Étudiante diplômée Amber Plante, PhD; et l’assistante de recherche Abbey Lieberman, toutes de la faculté de médecine de l’Université du Maryland.
La recherche est soutenue par des subventions du National Heart, Lung, and Blood Institute (R01-HL102758), du National Institute of General Medical Sciences (T32-GM008181), du S&R Foundation Ryuji Ueno Award for Ion Channels Research, du National Institute of Troubles neurologiques et accidents vasculaires cérébraux (NS114122), et l’Université du Maryland, Baltimore, Institute for Clinical & Translational Research (voucher 376), qui est financé par un Clinical Translational Science Award du National Center for Advancing Translational Sciences (1UL1TR003098).
