Prédire quels patients répondront bien au traitement est un dilemme qui tourmente le domaine de l’immunothérapie contre le cancer depuis plus de quatre décennies. Aujourd’hui, les chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy sont sur le point de résoudre ce problème. Dans une petite étude, ils ont formé avec succès un algorithme d’apprentissage automatique pour prédire, avec le recul, quels patients atteints de mélanome répondraient au traitement et lesquels ne répondraient pas.
Le programme open source, DeepTCR, s’est avéré précieux en tant qu’outil clinique prédictif, mais il a également fonctionné comme un instructeur puissant, enseignant aux chercheurs les mécanismes biologiques sous-jacents aux réponses des patients à l’immunothérapie.
Le pouvoir prédictif de DeepTCR est passionnant, mais ce que j’ai trouvé plus fascinant, c’est que nous avons pu voir ce que le modèle a appris sur la réponse du système immunitaire à l’immunothérapie. Nous pouvons maintenant exploiter ces informations pour développer des modèles plus robustes, et éventuellement de meilleures approches de traitement, pour de nombreuses maladies, même celles en dehors de l’oncologie. »
John-William Sidhom, MD, Ph.D., premier auteur de l’étude
Un résumé de la recherche a été publié le 16 septembre dans la revue Avancées scientifiques.
DeepTCR a été développé à la Johns Hopkins University School of Medicine par Sidhom alors qu’il était docteur en médecine/doctorat. étudiant. Il utilise l’apprentissage en profondeur, une forme d’intelligence artificielle, pour reconnaître des modèles dans de grands volumes de données. Dans ce cas, les données sont les séquences d’acides aminés de protéines appelées récepteurs des cellules T (TCR). Les TCR se trouvent à l’extérieur des cellules T du système immunitaire, attendant d’être engagés par une protéine d’un ennemi : cancer, bactérie ou virus. Les TCR sont comme des serrures qui ne peuvent être ouvertes que par une seule clé. L’extérieur de la cellule T est parsemé de nombreux TCR, mais ils sont tous identiques et sont tous ouverts par la même clé ennemie. Ne sachant pas quels ennemis sont présents, de nombreuses cellules T différentes parcourent le corps. Lorsqu’un TCR est activé, sa cellule T libère des molécules pour tuer l’ennemi et se clone pour renforcer la réponse.
Malheureusement, certaines cellules tumorales développent des moyens de bloquer la réponse des lymphocytes T, même si les TCR ont été activés. Les médicaments d’immunothérapie actuels, connus sous le nom d’inhibiteurs de points de contrôle, sont constitués de protéines qui entravent cette capacité dans les tumeurs, provoquant la réponse des lymphocytes T au cancer. Cependant, ces médicaments n’aident qu’une minorité de patients.
Dans l’étude actuelle, Sidhom, maintenant résident, a utilisé des matériaux collectés au cours de l’essai clinique CheckMate 038 qui a testé l’efficacité d’un médicament d’immunothérapie (nivolumab) par rapport à une combinaison de deux (nivolumab et ipilimumab) pour 43 patients atteints de mélanome inopérable. Des biopsies des tumeurs, contenant un ensemble de lymphocytes T infiltrants, ont été prélevées avant et pendant le traitement. Dans l’étude CheckMate, aucune différence significative n’a été observée chez les patients traités avec le médicament unique par rapport à la combinaison de deux médicaments. Certains patients des deux groupes ont répondu et d’autres non.
À l’aide d’un protocole bien établi, Sidhom a utilisé un séquençage génétique de haute technologie pour découvrir le répertoire de TCR entourant chaque tumeur en déterminant le type et le nombre de TCR dans chaque biopsie. Il a ensuite transmis ces données au programme DeepTCR et lui a indiqué quels ensembles de données appartenaient aux répondeurs par rapport aux non-répondeurs. Ensuite, l’algorithme a recherché des modèles.
Les chercheurs ont d’abord demandé s’il existait des différences avant le traitement entre les répertoires TCR d’immunothérapie chez les répondeurs et les non-répondeurs. Les différences identifiées par l’algorithme étaient aussi prédictives de la réponse du patient que les biomarqueurs connus – ; caractéristiques moléculaires des tumeurs utilisées pour guider la thérapie. Cependant, avant que l’algorithme puisse être utilisé cliniquement pour guider le traitement, les chercheurs doivent confirmer ces résultats dans une population de patients plus large.
« L’immunothérapie de précision basée sur le microenvironnement immunitaire de la tumeur est essentielle pour guider le choix optimal des options de traitement pour chaque patient », déclare Drew Pardoll, MD, Ph.D., professeur d’oncologie et directeur du Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunothérapie. « Ces découvertes de DeepTCR définissent une nouvelle dimension pour prédire la réponse d’une tumeur au blocage du point de contrôle immunitaire en appliquant une nouvelle stratégie d’intelligence artificielle pour déconvoluer le vaste éventail de récepteurs exprimés par les cellules T infiltrant la tumeur, les principaux composants immunitaires responsables de la destruction directe des cellules tumorales. . ».
Ensuite, Sidhom a voulu savoir quelles étaient les différences entre les répondants et les non-répondants. Il a utilisé les données d’une autre étude qui liait des TCR spécifiques (identifiés par leurs séquences d’acides aminés) aux protéines ennemies qui les activaient. Dans l’ensemble de données se trouvaient des milliers de TCR, et chacun répondait à une protéine différente provenant de divers envahisseurs : le virus de la grippe, le virus d’Epstein-Barr, le virus de la fièvre jaune et les tumeurs. Ce qui a été trouvé était contre-intuitif : les patients qui ont répondu à l’immunothérapie étaient ceux qui avaient un nombre plus élevé de cellules T spécifiques du virus dans leurs tumeurs. Les non-répondeurs avaient plus de lymphocytes T spécifiques à la tumeur.
En examinant les changements dans les répertoires TCR de chaque patient après le début du traitement, Sidhom a appris que les non-répondeurs avaient un renouvellement plus élevé des lymphocytes T. « Les répondeurs et les non-répondeurs avaient à peu près le même nombre de lymphocytes T spécifiques à la tumeur avant et pendant le traitement », dit-il. « L’identité de ces lymphocytes T est restée la même chez les répondeurs, mais chez les non-répondeurs, il y avait une variété différente de lymphocytes T avant et pendant le traitement. Notre hypothèse est que les non-répondeurs avaient un nombre élevé de lymphocytes T spécifiques à la tumeur inefficaces du Lorsque l’immunothérapie a commencé, leur système immunitaire a envoyé un nouveau lot de lymphocytes T, essayant d’en trouver un efficace, mais le dysfonctionnement persistait. En revanche, les répondeurs avaient des lymphocytes T efficaces dès le début, mais leurs anti- l’activité tumorale a été bloquée par la tumeur. Lorsque l’immunothérapie a commencé, elle a libéré le blocage et leur a permis de faire leur travail.
« L’application du cadre d’apprentissage en profondeur dans DeepTCR pour caractériser le répertoire TCR des cellules T permet une meilleure stratification des résultats des patients ainsi qu’une explicabilité du modèle en termes d’identification des caractéristiques prédictives », déclare Alexander Baras, MD, Ph.D., professeur agrégé de pathologie à la Johns Hopkins University School of Medicine et directeur de l’informatique de médecine de précision au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
Sidhom dit que le cœur des algorithmes de DeepTCR est un « réseau de neurones », qui est l’un des modèles d’intelligence artificielle les moins explicables – ; ce qui signifie qu’il est difficile d’apprendre ce que le modèle a appris. « Cet article montre comment vous pouvez utiliser même un réseau de neurones pour extraire une explication sur la biologie derrière ses prédictions », dit-il. « La capacité de fournir une ‘IA explicable’ s’avérera inestimable pour la biologie du cancer et de nombreux autres domaines. »
Parmi les autres auteurs de l’étude figurent Giacomo Oliveira et Catherine Wu du Dana-Farber Cancer Institute et de la Harvard Medical School, ainsi que Petra Ross-MacDonald et Megan Wind-Rotolo de Bristol-Myers Squibb.
