Un médicament approuvé par la FDA qui est utilisé en clinique depuis plus de 70 ans peut protéger contre les lésions pulmonaires et le risque de caillots sanguins dans les cas graves de COVID-19 et d’autres troubles qui causent des dommages à médiation immunitaire aux poumons, selon une étude préclinique des chercheurs de Weill Cornell Medicine et Cold Spring Harbor Laboratory.
Les chercheurs, dont le rapport apparaît le 8 février dans Aperçu JCIont découvert que le médicament disulfirame protégeait les rongeurs contre les lésions pulmonaires à médiation immunitaire dans deux modèles distincts de ce type de blessure : l’infection par le coronavirus SARS-CoV-2 qui cause le COVID-19, et un syndrome d’insuffisance pulmonaire appelé TRALI qui, dans de rares cas survient après une transfusion sanguine.
« Au fur et à mesure que nous en apprendrons davantage sur la biologie sous-jacente de ces lésions pulmonaires, nous pourrons peut-être cibler spécifiquement les processus qui endommagent le tissu pulmonaire », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Robert Schwartz, professeur agrégé de médecine à la Division de Gastro-entérologie et hépatologie à Weill Cornell Medicine et hépatologue au NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.
On sait maintenant que les deux types de lésions pulmonaires sont provoquées en partie par la formation par les cellules immunitaires de structures en forme de toile appelées pièges extracellulaires de neutrophiles, ou NET. Ceux-ci peuvent piéger et tuer les organismes infectieux, mais peuvent également être nocifs pour les tissus pulmonaires et les vaisseaux sanguins, provoquant l’accumulation de liquide dans les poumons (œdème) et favorisant le développement de caillots sanguins. Le disulfiram bloque l’une des étapes de la formation des NET.
L’étude était une collaboration entre le groupe de recherche du Dr Schwartz et un groupe dirigé par le Dr Mikala Egeblad, professeur et co-directeur du centre de lutte contre le cancer au Cold Spring Harbor Laboratory.
La sérendipité s’est attachée au disulfirame presque depuis le début de son histoire en tant que médicament. Le composé était à l’origine utilisé dans la production de caoutchouc et a ensuite été étudié comme traitement antiparasitaire. Des observations fortuites selon lesquelles les personnes qui en prenaient devenaient légèrement malades chaque fois qu’elles buvaient de l’alcool ont conduit à son approbation par la FDA en 1951 comme moyen de dissuasion à la consommation d’alcool pour les personnes souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool.
Les scientifiques ont découvert en 2020 que le disulfirame inhibe également une partie du processus inflammatoire qui peut conduire à la formation de NET par les globules blancs appelés neutrophiles. La découverte a incité à tester le disulfiram en tant que bloqueur de NET. « Les NET endommagent les tissus, mais puisque le disulfirame interfère avec la gasdermine D, une molécule nécessaire pour produire des NET, aucun NET ne se forme après le traitement au disulfirame », a déclaré le Dr Egeblad.
Après avoir confirmé dans des expériences en laboratoire que le disulfirame réduit considérablement la formation de NET par les neutrophiles humains et de souris, les chercheurs l’ont testé dans des modèles de TRALI et COVID-19, deux maladies connues pour présenter une invasion étendue de neutrophiles dans les poumons, NET formation et des lésions pulmonaires souvent mortelles.
Dans un modèle murin de TRALI, le traitement au disulfirame un jour avant puis à nouveau trois heures avant l’induction du syndrome a permis à 95% des animaux de survivre, contre seulement 40% de ceux qui n’ont pas été traités avec le médicament. Les résultats ont montré que le disulfirame, apparemment en réduisant la formation de NET, bloquait les dommages progressifs aux tissus pulmonaires et aux vaisseaux qui se produisaient chez les souris non traitées et, ce faisant, permettait à la fonction pulmonaire de se stabiliser et de récupérer relativement rapidement après les dommages initiaux. En revanche, un médicament inhalé appelé DNase 1, qui a été étudié comme traitement potentiel du TRALI, n’a eu aucun effet significatif sur l’amélioration du taux de survie des souris, même lorsqu’il a été administré quelques minutes avant l’induction du TRALI.
Dans des travaux collaboratifs antérieurs publiés dans le Journal of Experimental Medicine, les résultats d’autopsie suggéraient que les TNE étaient présents chez les patients atteints de COVID-19 sévère et soulevaient une nouvelle possibilité.
Actuellement, il n’y a pas de bonnes options de traitement pour les lésions pulmonaires liées au COVID, donc le disulfirame semble valoir la peine d’être étudié plus avant à cet égard, en particulier chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
Dr Robert Schwartz, co-auteur principal
Ensuite, les chercheurs ont testé le disulfiram dans un modèle de hamster doré de COVID-19. Cette forme de COVID-19 est moins sévère que celle observée dans les pires cas humains, mais le traitement au disulfirame un jour avant ou un jour après l’infection par le SRAS-CoV-2 a conduit à des résultats clairement favorables : moins de formation de NET, moins de cicatrice la formation de tissus (fibrose) dans les poumons et les modifications de l’activité des gènes suggérant une réduction significative de la réponse inflammatoire nocive sans altération de l’immunité antivirale.
En comparaison, la dexaméthasone de traitement sévère-COVID-19 standard, un médicament stéroïdien immunosuppresseur, a fait moins pour protéger le tissu pulmonaire des changements liés à la maladie et a conduit à des niveaux plus élevés de SRAS-CoV-2 dans les poumons.
« Le fort effet inhibiteur du disulfiram sur la formation de NET et son amélioration des résultats de la maladie dans différents modèles de rongeurs mettent en évidence le potentiel de son utilisation et du développement futur d’inhibiteurs encore meilleurs de la formation de NET dans diverses maladies », a déclaré le Dr Schwartz. D’autres chercheurs ont commencé de petits essais cliniques sur le disulfirame chez des patients atteints de COVID-19, bien que les résultats de ces essais n’aient pas encore été publiés, a-t-il noté.
