Des chercheurs de l'École de médecine Yong Loo Lin de l'Université nationale de Singapour (NUS Medicine) ont démontré que la doxycycline, un antibiotique couramment disponible et peu coûteux, peut améliorer les taux de survie et les résultats neurologiques dans la tuberculose du système nerveux central (TB-SNC) dans une étude préclinique non humaine. Publiée dans le Journal of Neuroinflammation, l’étude propose un traitement d’appoint prometteur pour cette maladie grave et souvent mortelle.
L'étude, dirigée par le professeur agrégé Catherine Ong Wei Min, chercheuse principale du programme de recherche translationnelle sur les maladies infectieuses de NUS Medicine, ainsi que par les co-auteurs principaux, le Dr Poh Xuan Ying et le Dr Loh Fei Kean, du même programme, a étudié les facteurs pronostiques de la tuberculose du SNC. Ils ont analysé des échantillons de liquide céphalo-rachidien prélevés auprès de 72 enfants atteints de méningite tuberculeuse et de patients témoins et ont découvert des niveaux élevés de protéines métalloprotéinases matricielles (MMP) endommageant les tissus et de pièges à cellules immunitaires appelés pièges extracellulaires à neutrophiles (NET), qui déterminent la gravité de la tuberculose du SNC, dans le liquide céphalo-rachidien des enfants atteints de tuberculose du SNC.
Alors que la tuberculose est généralement associée à la tuberculose pulmonaire qui affecte les poumons, la tuberculose du SNC est une forme plus grave de tuberculose qui affecte le cerveau et la moelle épinière et survient plus fréquemment chez les enfants et les personnes immunodéprimées.
Pour étudier un traitement ciblé, les chercheurs ont développé un modèle de laboratoire CNS-TB qui présentait une pathologie cérébrale et des symptômes neurologiques similaires à ceux observés chez l'homme, et contenait des bactéries tuberculeuses. Une plate-forme de séquençage d'ARN optimisée pour les tissus anciens et petits archivés a été utilisée pour analyser les changements d'expression génique dus aux infections tuberculeuses dans des échantillons de tissus humains et de recherche.
Leurs recherches ont révélé que le traitement des modèles de laboratoire de tuberculose du SNC avec de la doxycycline ainsi que des médicaments antituberculeux standards supprimait les MMP et les TNE, améliorait considérablement la survie et les résultats. L’ajout de doxycycline a réduit l’inflammation, préservé le tissu cérébral et amélioré l’intégrité vasculaire, conduisant à une meilleure pénétration du médicament et à de meilleurs résultats.
Notre étude suggère que la doxycycline, lorsqu'elle est associée à des médicaments antituberculeux standards, freine l'activité immunitaire excessive qui entraîne des lésions cérébrales et améliore les taux de survie dans les études précliniques. La doxycycline est peu coûteuse, largement disponible et possède un dossier de sécurité bien établi. Si ces résultats sont confirmés dans les études de phase II, son utilisation pourrait éventuellement être rapidement étendue à l'ensemble des programmes nationaux de lutte contre la tuberculose, sans les longs délais typiques du développement de nouveaux médicaments.
Catherine Ong Wei Min, professeure agrégée, chercheuse principale du programme de recherche translationnelle sur les maladies infectieuses, NUS Medicine
Les collaborateurs de l'étude comprennent le professeur adjoint Joshua Tay du département d'oto-rhino-laryngologie de NUS Medicine ; Professeur agrégé Andres F. Vallejo de l'Université de Southampton, Royaume-Uni ; et le professeur Tchoyoson Choie Cheio Lim du département de neuroradiologie de l'Institut national des neurosciences de Singapour.
La tuberculose constitue une menace sanitaire mondiale avec plus de 10,8 millions de cas de tuberculose active enregistrés en 20231. Singapour continue de connaître une transmission endémique, avec environ 1 100 nouveaux cas actifs en 20241. La tuberculose du SNC représente environ 1 à 2 pour cent de tous les cas de tuberculose dans le monde, les patients continuant de subir des lésions neurologiques et une mortalité élevée malgré le traitement standard contre la tuberculose2. Ce travail souligne le potentiel de réutilisation d’un médicament peu coûteux et bien toléré tel que la doxycycline pour améliorer le traitement de la tuberculose du SNC et éventuellement d’autres infections inflammatoires du cerveau. Les résultats de l'étude ont conduit à un essai clinique de phase II financé par le Conseil national de la recherche médicale (NMRC) du ministère de la Santé de Singapour, actuellement en cours à Singapour, en Malaisie et en Indonésie, pour évaluer si l'ajout de doxycycline au traitement standard contre la tuberculose peut améliorer en toute sécurité la survie et réduire les lésions cérébrales chez les patients.
« Alors que notre étude passe à la phase suivante, nous visons à créer un ensemble de données cliniques robustes qui nous permettent de développer un traitement antituberculeux plus ciblé et plus efficace, offrant ainsi aux patients de meilleures chances de guérison complète », a déclaré le professeur Assoc Ong.
