De nombreux traitements potentiels pour les troubles neurologiques, notamment les troubles du spectre autistique, ont bien fonctionné chez les souris de laboratoire, mais ont ensuite déçu chez les humains. Ce qui aiderait, c'est une lecture objective et non invasive de l'efficacité du traitement, partagée chez les deux espèces. Dans une nouvelle étude en Communications naturellesune équipe de chercheurs du MIT soutenue par des collaborateurs aux États-Unis et au Royaume-Uni identifie un tel biomarqueur dans le syndrome du X fragile, la forme d'autisme héréditaire la plus courante.
Dirigée par le postdoc Sara Kornfeld-Sylla et le professeur Mark Bear de Picower, l'équipe a mesuré les ondes cérébrales de garçons et d'hommes humains, avec ou sans syndrome du X fragile, et de souris mâles d'âge comparable, avec ou sans l'altération génétique qui modélise le trouble. L'approche nouvelle utilisée par Kornfeld-Sylla pour l'analyse lui a permis de découvrir des modèles spécifiques et robustes de différences dans les ondes cérébrales basse fréquence entre les cerveaux X typiques et fragiles partagés entre les espèces à chaque tranche d'âge. Dans d'autres expériences, les chercheurs ont associé les ondes cérébrales à une activité neuronale inhibitrice spécifique chez les souris et ont montré que le biomarqueur était capable d'indiquer les effets même de doses uniques d'un traitement candidat pour l'X fragile appelé arbaclofène, qui améliore l'inhibition dans le cerveau.
Kornfeld-Sylla et Bear ont félicité et remercié leurs collègues du Boston Children's Hospital, de la Phelan-McDermid Syndrome Foundation, du Cincinnati Children's Hospital, de l'Université d'Oklahoma et du King's College de Londres pour avoir rassemblé et partagé des données pour l'étude.
« Cette recherche rassemble ces différents ensembles de données et trouve le lien entre l'activité des ondes cérébrales qui se produit chez les humains X fragiles, différente de celle des humains généralement développés, et dans le modèle de souris X fragile, différent des souris » de type sauvage « », a déclaré Kornfeld-Sylla, qui a obtenu son doctorat dans le laboratoire de Bear en 2024 et a poursuivi la recherche en tant que boursière postdoctorale FRAXA. « La connexion entre espèces et la collaboration rendent cet article vraiment passionnant. »
Bear, membre du corps professoral de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire et du Département des sciences du cerveau et des sciences cognitives du MIT, a déclaré que le fait de disposer d'un moyen de comparer directement les ondes cérébrales peut faire progresser les études sur les traitements.
Parce que c’est quelque chose que nous pouvons mesurer de manière mini-invasive chez la souris et l’homme, vous pouvez poser la question : si le traitement médicamenteux X affecte cette signature chez la souris, à quelle dose ce même traitement médicamenteux modifie-t-il cette même signature chez l’humain ? Ensuite, vous disposez d’une cartographie des effets physiologiques sur les mesures du comportement. Et la cartographie peut aller dans les deux sens. »
Mark Bear, professeur, Picower Institute du MIT
Pics et puissances
Dans l'étude, les chercheurs ont mesuré l'EEG sur le lobe occipital des humains et sur la surface du cortex visuel des souris. Ils ont mesuré la puissance sur tout le spectre de fréquences, reproduisant des rapports antérieurs sur des ondes cérébrales de basse fréquence altérées chez des humains adultes atteints du X fragile et montrant pour la première fois comment ces perturbations diffèrent chez les enfants atteints du X fragile.
Pour permettre des comparaisons avec des souris, Kornfeld-Sylla a soustrait l'activité de fond pour isoler spécifiquement uniquement les fluctuations « périodiques » de puissance (par exemple, les ondes cérébrales) à chaque fréquence. Elle a également ignoré la manière typique dont les ondes cérébrales sont regroupées par fréquence (en bandes distinctes avec les lettres grecques delta, thêta, alpha, bêta et gamma) afin de pouvoir simplement juxtaposer les spectres de puissance périodiques des humains et des souris sans essayer de les faire correspondre bande par bande (par exemple en essayant de comparer la bande « alpha » de la souris à celle de l'humain). Cela s’est avéré crucial car les modèles significatifs et similaires présentés par les souris se produisaient en réalité dans une bande de basses fréquences différente de celle des humains (thêta vs alpha). Les deux espèces présentaient également des altérations dans les bandes de fréquences plus élevées de l'X fragile, mais Kornfeld-Sylla a noté que les différences dans les ondes cérébrales de basse fréquence sont plus faciles à mesurer et plus fiables chez l'homme, ce qui en fait un biomarqueur plus prometteur.
Alors, quels modèles constituent le biomarqueur ? Chez les hommes adultes comme chez les souris, un pic de puissance des ondes basse fréquence est décalé vers une fréquence significativement plus lente dans les cas X fragiles par rapport aux cas neurotypiques. Pendant ce temps, chez les garçons X fragiles et les souris juvéniles, alors que le pic est quelque peu décalé vers une fréquence plus lente, ce qui est vraiment significatif est une puissance réduite dans ce même pic.
Les chercheurs ont pu identifier certains de ces changements du biomarqueur liés à l’âge en regardant « sous le capot », comme le dit Bear, avec une sonde insérée à l’intérieur du cortex visuel des souris éveillées. Là, ils ont également pu discerner que le pic en question est en réalité constitué de deux sous-pics distincts et que le sous-pic de fréquence la plus basse est celui qui varie spécifiquement avec le syndrome de l'X fragile.
Curieux de connaître l'activité neuronale sous-jacente aux mesures, les chercheurs se sont engagés dans des expériences dans lesquelles ils ont désactivé l'activité de deux types différents de neurones inhibiteurs connus pour aider à produire et à façonner les modèles d'ondes cérébrales : les interneurones exprimant la somatostatine et la parvalbumine. La manipulation des neurones de la somatostatine a spécifiquement affecté le sous-pic de fréquence inférieure contenant le biomarqueur nouvellement découvert chez des souris modèles X fragiles.
Dépistage des drogues
Les interneurones de la somatostatine exercent leurs effets sur les neurones auxquels ils se connectent via le neurotransmetteur chimique GABA et les preuves d'études antérieures suggèrent que la réceptivité au GABA est réduite dans le syndrome du X fragile. Une approche thérapeutique lancée par Bear et d'autres a consisté à administrer le médicament arbaclofène, qui améliore l'activité du GABA. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont traité des souris modèles X témoins et fragiles avec de l’arbaclofène pour voir comment cela affectait le biomarqueur basse fréquence.
Même la dose unique administrée la plus faible a entraîné une différence significative chez les souris neurotypiques, ce qui concorde avec le fait que les souris ont une réactivité normale au GABA. Les souris fragiles X avaient besoin d’une dose plus élevée, mais après l’administration d’une dose, il y avait une augmentation notable de la puissance du sous-pic clé, réduisant ainsi le déficit présenté par les souris juvéniles.
Les expériences sur l'arbaclofène ont donc démontré que le biomarqueur fournit une lecture significative d'une physiopathologie sous-jacente du X fragile : la réactivité réduite au GABA. Bear a également noté que cela aidait à identifier une dose à laquelle l'arbaclofène exerçait un effet correcteur, même si le médicament n'était administré que de manière aiguë plutôt que chronique. Bien entendu, un traitement à l’arbaclofène serait administré sur une longue période et non pas une seule fois.
« C'est une preuve de concept qu'un traitement médicamenteux pourrait faire évoluer ce phénotype de manière aiguë dans une direction qui le rapproche du type sauvage », a déclaré Bear. « Cet effort révèle que nous disposons de lectures qui peuvent être sensibles aux traitements médicamenteux. »
Parallèlement, a noté Kornfeld-Sylla, il existe un large spectre de troubles cérébraux dans lesquels les patients humains présentent des différences significatives dans les ondes cérébrales de basse fréquence (alpha) par rapport à leurs pairs neurotypiques.
« Des perturbations semblables au biomarqueur que nous avons trouvé dans cette étude sur le X fragile pourraient également s'avérer évidentes dans les modèles murins de ces autres troubles », a-t-elle déclaré. « L'identification de ce biomarqueur pourrait largement avoir un impact sur les futures recherches en neurosciences translationnelles. »
Les autres auteurs de l'article sont Cigdem Gelegen, Jordan Norris, Francesca Chaloner, Maia Lee, Michael Khela, Maxwell Heinrich, Peter Finnie, Lauren Ethridge, Craig Erickson, Lauren Schmitt, Sam Cooke et Carol Wilkinson.
Les National Institutes of Health, la National Science Foundation, la FRAXA Foundation, la Pierce Family Fragile X Foundation, l'Autism Science Foundation, le Thrasher Research Fund, l'Université Harvard, la Simons Foundation, Wellcome, le Biotechnology and Biological Sciences Research Council et la Freedom Together Foundation ont apporté leur soutien à la recherche.
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