Avec la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ne montrant aucun signe de ralentissement, et certaines régions du monde affichant des augmentations fulgurantes du nombre d’infections à coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère, la nécessité d’atteindre un troupeau l’immunité est plus urgente que jamais. Bien que de nombreux vaccins à base de pointes aient maintenant été mis en place, leur efficacité est menacée par l’émergence de variantes de fuite immunitaire. Les contraintes logistiques entravent également la production et l’utilisation des vaccins les plus efficaces.
Une nouvelle étude, publiée sous forme de pré-impression sur le bioRxiv* serveur, décrit un peptide synthétique utilisé comme plate-forme pour générer une immunité cellulaire protectrice adaptative contre le virus chez les macaques rhésus, qui sont l’étalon-or pour les tests précliniques chez l’homme.
Sommaire
Peptides vaccinaux
Les scientifiques ont utilisé un peptide de vaccin synthétique, dans un véhicule de microsphère biodégradable, ainsi que des adjuvants Toll-like receptor (TLR) 4 et 9 (pour améliorer l’immunogénicité). Le peptide est basé sur des sites de liaison aux anticorps connus pour induire une réponse immunitaire.
L’antigène nucléoprotéine (N) a été choisi comme cible des lymphocytes T pour les raisons suivantes: l’infection par le SRAS-CoV était associée à une réponse des lymphocytes T mémoire maintenue pendant deux ans ou plus après l’infection chez les survivants; la séquence de la protéine N présente 90% d’homologie entre SARS-CoV et SARS-CoV-2, et pour les épitopes sélectionnés uniquement, 100% d’homologie; il y a beaucoup moins de mutations dans cette région qui pourraient conduire à une fuite immunitaire par rapport à la protéine de pointe.
En fait, cette région peut être plus essentielle à la santé virale, et donc moins sensible aux mutations.
Les cinq épitopes sélectionnés reconnaissent l’antigène leucocytaire humain (HLA) de classe I et ont été étudiés dans le SARS-CoV ou le SARS-CoV-2. Avec l’ajout d’un sixième peptide, ceux-ci devraient couvrir plus de 90% des haplotypes HLA dans le monde.
Formulation de vaccin
Des microsphères de poly-L-lactide-co-glycolide (PLG), y compris les peptides synthétiques et l’agoniste TLR9, ont été générées pour délivrer les peptides par voie intratrachéale par pulvérisation ou par injection de ganglions lymphatiques (LN) (ce dernier dans deux macaques seulement, comme une première dose).
Les animaux ont ensuite été soumis à une provocation avec le virus à la fois par voie muqueuse et intratrachéale. La présence d’une infection a été évaluée par des caractéristiques cliniques, en mesurant la charge virale et par réaction en chaîne transcriptase-polymérase inverse (RT PCR).
Caractéristiques cliniques
Les animaux vaccinés avaient des symptômes plus courts et plus légers après une provocation virale que les témoins, y compris une léthargie légère, de la fièvre et des difficultés respiratoires.
Échantillons de sang
La lymphopénie initiale chez tous les animaux s’est résolue au jour 3 après la provocation chez les animaux vaccinés mais pas chez les témoins. Le nombre de monocytes sanguins a augmenté chez tous les animaux du jour 1 au jour 5, mais a continué à rester élevé dans le groupe vacciné.
Charges virales
De nouveau, trois des quatre témoins ont continué à excréter le virus infectieux au jour 7 après la vaccination, mais seulement un des quatre animaux vaccinés. Tous dans ce dernier groupe ont cessé d’excréter au jour 10. Les charges virales ont suivi le même schéma, avec une diminution de cent fois de l’acide ribonucléique viral (ARN) dans les écouvillons nasaux chez les animaux vaccinés par rapport aux animaux témoins.
Tous les écouvillons de tous les animaux étaient négatifs pour l’ARN viral au jour 14.
Radiographie thoracique
Tous les animaux vaccinés ont montré des radiographies thoraciques largement normales tout au long de la période de l’étude, tandis que les témoins ont montré des anomalies légères à modérées caractéristiques du COVID-19.
Quelles sont les implications?
Les résultats de cette étude ont indiqué que l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les animaux vaccinés avait tendance à être plus bénigne, avec des charges virales plus faibles, une récupération plus rapide de la lymphopénie et aucune pneumonie. En d’autres termes, la vaccination protégeait contre la maladie due au virus.
Ceci a été souligné par les profils d’expression génique, montrant un adjuvant efficace des peptides immunogènes par les agonistes TLR4 et TLR9. Ils ont également trouvé des preuves d’une expression accrue des gènes Mamu MHC de classe I et de classe II dans les cellules de lavage bronchoalvéolaire (BAL), ce dernier étant observé pour la première fois chez des animaux vaccinés.
La réponse des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) n’a pas montré de biais en faveur de la réponse des cellules T helper 2 (Th2). Cela implique un risque moindre de rehaussement dépendant des anticorps (EMA) de la maladie ou de la maladie respiratoire accrue associée au vaccin (VAERD),
Nous apportons la preuve que l’application de cette plate-forme vaccinale chez les macaques infectés par le SRAS-CoV-2 offre une protection contre la pathologie de type pneumonie observée chez les sujets témoins primates non humains (PSN) témoins infectés mais non vaccinés, réduit la charge virale par rapport aux témoins non vaccinés, et induit des changements dans les schémas d’expression génique dans les cellules BAL récupérées compatibles avec une capacité de présentation d’antigène améliorée et des marqueurs des cellules T. »
Le faible taux de mutation de cette protéine, ainsi que la facilité avec laquelle les séquences peptidiques de ces épitopes restreints HLA de classe I pour les epitopes CTL peuvent être personnalisées, sont des caractéristiques intéressantes de ce candidat vaccin. En outre, il convient à l’administration par aérosol plutôt que par injection, et peut être stocké à température ambiante sans perte de stabilité, ce qui indique la nécessité d’une validation et d’un développement supplémentaires.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
