Dans une étude récente publiée dans la revue Nutrimentsdes chercheurs étudient les effets métaboliques du sémaglutide oral chez des souris obèses induites par l’alimentation (DIO).
Étude: Le sémaglutide oral selon les protocoles et les doses humaines régule la prise alimentaire, le poids corporel et la glycémie chez les souris obèses d’origine alimentaire. Crédit d’image : ma peau/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le sémaglutide, une forme orale d’agoniste des récepteurs du peptide 1 de type glucagon (GLP-1RA), est l’un des premiers médicaments contre le diabète de type 2 (DT2) qui atténuent l’obésité. Ces observations ont conduit à l’approbation de doses de trois, sept et 14 mg de sémaglutide pour une utilisation clinique chez l’homme.
L’étude PIONEER 1 a montré que sept et 14 mg de sémaglutide oral réduisaient de manière significative l’hémoglobine A1C (HbA1C) et le poids corporel (BW) à 26 et 52 semaines de traitement, respectivement, chez les patients atteints de DT2. De plus, 14 mg de sémaglutide oral ont réduit la masse grasse corporelle et l’apport énergétique des patients atteints de DT2 en 12 semaines et ont augmenté la satiété chez les personnes prenant un petit-déjeuner riche en calories. Le sémaglutide oral s’est également révélé plus efficace pour réduire le poids corporel que le dulaglutide et le liraglutide, qui sont tous deux également des GLP-1RA.
En raison des différences dans leur tractus gastro-intestinal (GI), l’absorption orale du sémaglutide peut varier chez les humains et les animaux de laboratoire. Ainsi, un modèle expérimental approprié est nécessaire pour élucider les mécanismes du sémaglutide oral chez l’homme.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont sélectionné un modèle murin DIO pour tester les effets métaboliques des doses orales injectées de sémaglutide rapportées chez l’homme, y compris la prise alimentaire (FI), le poids corporel et la glycémie (BG). Les doses orales de sémaglutide comprenaient 0,05 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,23 mg/kg et 0,7 mg/kg, ce qui équivalait à des doses humaines de trois, sept, 14 et 42 mg, respectivement.
Des souris DIO mâles âgées de quatre semaines pesant entre 50 et 55 g ont été séparées en trois groupes de sept souris chacun. Les premier et deuxième groupes ont reçu 0,23 mg/kg de sémaglutide oral, ce qui équivalait à une dose humaine de 14 mg dans 0,5 ou 0,1 mL d’eau distillée (DW), respectivement. Les contrôles ont reçu 0,23 mg/kg de sémaglutide avec 0,5 mL de DW.
Pour la série d’expériences suivante, les souris DIO âgées de 32 semaines ont été séparées en deux groupes de sept animaux chacun en fonction de leur taux de glycémie. Ces souris ont reçu une injection de 0,23 mg/kg de sémaglutide oral dans 0,1 mL de DW dans les groupes tests et 0,5 mL de DW dans les groupes témoins.
Dans une autre série d’expériences, des souris DIO âgées de 32 semaines ont également été divisées en cinq groupes de six animaux, chacun en fonction de leur FI quotidien. Les quatre groupes tests ont reçu 0,05 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,23 mg/kg et 0,7 mg/kg de sémaglutide oral dans 0,1 mL de DW, alors que le groupe témoin n’a reçu que 0,5 mL de DW.
Les souris DIO âgées de 36 semaines ont également été divisées en trois groupes en fonction de leur poids corporel et de leur FI. Les deux animaux du groupe test ont reçu du sémaglutide oral à des doses de 0,23 et 0,7 mg/kg dans 0,1 mL de DW, tandis que les témoins ont reçu 0,5 mL de DW.
Les souris ont été privées de nourriture et d’eau respectivement à 16h00 et 18h00, avant de recevoir du sémaglutide ou du DW par voie orale à 19h30. Après 30 minutes, définies comme le temps « d’injection », les souris ont retrouvé l’accès à la nourriture et à l’eau.
Des échantillons de sang ont été prélevés 30 minutes avant l’injection de sémaglutide oral pour quantifier les niveaux de glycémie. L’IF total a également été mesuré une, deux, quatre, 12 et 20 heures après l’injection et les niveaux de glycémie une, deux, quatre, 12 et 24 heures après l’injection.
Des souris supplémentaires ont également reçu du sémaglutide oral une fois par jour pendant trois jours, au cours desquels leur FI et leur poids corporel quotidiens ont été mesurés à 16h00. FI a également été mesuré dans la phase lumineuse (LP) entre 8h00 et 16h00 avant le jeûne, ainsi qu’entre 20h00 et 8h00 le lendemain, définie comme la phase sombre (DP).
Résultats de l’étude
Chez l’homme, le sémaglutide oral est absorbé de manière adéquate lorsqu’il est administré tôt le matin dans moins de 120 ml d’eau après une nuit de jeûne et de restriction de consommation d’alcool, suivi d’un état de jeûne et de restriction de consommation d’alcool supplémentaire de 30 minutes après la prise du médicament.
L’étude actuelle a démontré que le sémaglutide oral dans 0,1 ml de DW réduisait la glycémie, le FI et le poids corporel chez les souris DIO. Cependant, son administration dans un volume de DW cinq fois plus grand, soit 0,5 mL, a empêché son effet sur l’IF. Ces observations suggèrent que le sémaglutide oral doit être administré dans un petit volume d’eau pour une absorption réussie dans l’estomac des souris.
Le sémaglutide oral a systématiquement diminué l’IF quotidien et réduit progressivement le gain de poids corporel chez les souris DIO. Lorsqu’il est injecté une fois par jour pendant trois jours, ce traitement a également réduit la LP et la FI quotidienne entre le premier et le troisième jour, ainsi que le gain de poids corporel au cours des deux à trois jours du traitement. Cet effet dose-dépendant du sémaglutide oral nécessite des recherches plus approfondies, car des essais évaluent déjà une dose orale de sémaglutide plus élevée de 50 mg pour traiter les sujets obèses.
Conclusions
Le sémaglutide oral à une dose de 0,23 mg/kg après un jeûne et une privation d’eau a rapidement diminué les taux de glycémie et d’IF total chez les souris DIO, atteignant finalement des niveaux significatifs quatre heures après le temps d’injection.
L’une des principales conclusions de cette étude est l’utilité du modèle murin DIO, car il reproduit avec succès les effets métaboliques du sémaglutide oral rapportés chez l’homme. Ainsi, le modèle animal DIO semble approprié pour explorer le mécanisme d’action du sémaglutide oral dans les futures études évaluant ce traitement contre l’obésité et le DT2.
