Une technique révolutionnaire de silence des gènes a montré qu'un seul traitement peut considérablement abaisser les taux de cholestérol LDL pendant plus d'un an, ce qui allait en permanence l'ADN. Serait-ce l'avenir de la prévention des maladies cardiaques?
Étude: Un éditeur épigénétique puissant ciblant le PCSK9 humain pour une réduction durable des taux de cholestérol de lipoprotéines à basse densité. Crédit d'image: Anusorn Nakdee / Shutterstock
Le cholestérol élevé (hypercholestérolémie) est un facteur de risque majeur de maladie cardiaque, qui est une cause de décès dans le monde. Bien que les traitements actuels, tels que les statines et la modulation des récepteurs des lipoprotéines à basse densité (LDL), puissent aider à gérer le taux de cholestérol, ils nécessitent une utilisation à vie et une dosage fréquente.
Que se passe-t-il si un seul traitement pouvait fournir une réduction du cholestérol à long terme? Dans une étude récente publiée dans la revue Nature Medicine, une équipe de chercheurs en thérapie génique a exploré une approche innovante utilisant l'édition épigénétique pour faire taire le gène de la proprotéine Convertase Subtilisin / Kexin Type 9 (PCSK9) cholestérol.
Sommaire
Arrière-plan
La gestion du cholestérol est essentielle pour prévenir les maladies cardiovasculaires. La protéine PCSK9 joue un rôle essentiel dans la régulation du taux de cholestérol en décomposant les récepteurs LDL, qui effacent le «mauvais» cholestérol de la circulation sanguine. Les thérapies actuelles, telles que les anticorps monoclonaux et les traitements basés sur l'acide ribonucléique (ARN), abaissent efficacement l'activité PCSK9 mais nécessitent une administration continue.
Les méthodes d'édition de gènes telles que les répétitions palindromiques courtes (CRISPR) en grappes et régulièrement interincées se sont révélées prometteuses, mais elles impliquent des changements permanents de l'acide désoxyribonucléique (ADN), ce qui augmente les problèmes de sécurité. L'édition épigénétique offre une approche différente – modifiant l'expression des gènes sans modifier la séquence d'ADN.
À propos de l'étude
La présente étude a étudié le potentiel de l'édition épigénétique pour faire taire PCSK9, réduisant ainsi le cholestérol LDL avec un seul traitement. Les chercheurs ont développé un système de silençage des gènes qui ciblait PCSK9, appelé éditeur PCSK9-épigénétique (PCSK9-EE). Ce système utilise une version modifiée de CRISPR pour ajouter des groupes méthyle au gène PCSK9, le désactivant efficacement.
Ils ont testé cette approche dans les cellules hépatiques humaines, les souris transgéniques avec des gènes PCSK9 humains et les primates non humains. L'étude a consisté à fournir le système PCSK9-EE à l'aide de nanoparticules lipidiques (LNP) via une seule perfusion intraveineuse.
Dans des expériences de laboratoire, les chercheurs ont d'abord testé PCSK9-EE dans les cellules hépatiques humaines pour confirmer sa capacité à supprimer l'expression de PCSK9. Ensuite, ils sont passés à des souris transgéniques, qui portent des gènes PCSK9 humains, pour évaluer la longévité et l'efficacité du traitement. Le traitement a été surveillé sur un an pour évaluer sa durabilité.
Les chercheurs ont également étudié si l'effet de silence persisterait même si le foie avait subi une régénération. Ils l'ont testé en effectuant une hépatectomie partielle, un processus qui stimule la repousse du foie, sur les souris pour examiner si les modifications épigénétiques sont restées intactes.
Ensuite, l'étude a été étendue aux primates non humains, où l'efficacité de PCSK9-EE a été analysée par des tests sanguins mesurant les taux de cholestérol LDL. Les chercheurs ont également effectué des analyses à l'échelle du génome pour vérifier les modifications génétiques potentielles involontaires. Bien que la méthylation de l'ADN hors cible mineure ait été observée, elle n'a pas conduit à des changements significatifs dans l'expression des gènes, réduisant les préoccupations concernant les effets génétiques involontaires. Des tests de fonction hépatique ont également été effectués pour garantir que le traitement n'a pas causé une toxicité ou des dommages significatifs au foie, et l'équipe a surveillé les enzymes hépatiques et les réponses immunitaires pour évaluer les effets secondaires potentiels.
Conclusions clés
L'étude a révélé que PCSK9-EE réduisait considérablement les niveaux de PCSK9 dans tous les modèles testés. Le silence des gènes a duré des semaines dans les cellules hépatiques humaines, montrant une longévité prometteuse. Chez la souris, un seul traitement a entraîné une réduction supérieure à 98% des niveaux de PCSK9 et une diminution substantielle du cholestérol LDL, qui a persisté pendant plus d'un an. L'effet de silence des gènes a également été maintenu après la régénération du foie, indiquant que la modification épigénétique était stable même dans les cellules en division.
Chez les primates non humains, les niveaux de PCSK9 ont chuté de près de 90%, avec une réduction de cholestérol LDL correspondante d'environ 70%. Cette réduction est comparable à celle obtenue par les médicaments hypocholestérolémiants existants mais avec l'avantage d'une administration à dose unique.
De plus, l'étude a révélé que le traitement n'a pas introduit de changements d'ADN permanents, réduisant les préoccupations concernant les altérations génétiques involontaires. La surveillance de la sécurité n'a montré que des élévations enzymes hépatiques transitoires, qui sont revenus à la normale en quelques jours. L'approche a démontré une spécificité élevée, ce qui signifie qu'elle ne ciblait largement que le gène PCSK9 sans affecter de manière significative d'autres gènes.
Cependant, une certaine variabilité de la réponse a été observée, certains primates montrant des niveaux de méthylation plus faibles et une réduction des effets hypocholestérolémiers. Ces différences étaient probablement dues à des variations dans l'efficacité du médicament et traité par des animaux individuels.
De plus, en utilisant un activateur épigénétique ciblé conçu pour éliminer les groupes méthyle du gène PCSK9, les chercheurs ont également réussi à inverser les changements et à restaurer l'expression de PCSK9 chez la souris. Cette réversibilité a fourni une couche de sécurité supplémentaire, garantissant que les effets du traitement pourraient être annulés si nécessaire.
Conclusion
Dans l'ensemble, les résultats ont mis en évidence le potentiel de l'édition épigénétique en tant que thérapie transformatrice pour la gestion du cholestérol. En faisant taire le gène PCSK9 sans modifier l'ADN, cette approche pourrait offrir un traitement ponctuel de longue durée pour le cholestérol élevé.
L'étude a également suggéré que l'édition épigénétique pourrait fournir une alternative plus sûre et plus durable aux techniques d'édition génétique conventionnelles. Cependant, une enquête plus approfondie est nécessaire pour évaluer les effets hors cible potentiels et les conséquences à long terme dans les applications humaines.
Bien que davantage de recherches soient nécessaires avant les essais cliniques chez l'homme, notamment des tests de sécurité et d'efficacité approfondis, ces résultats marquent une étape majeure vers une nouvelle classe de médecine de précision pour les maladies cardiovasculaires. S'il est traduit avec succès en humains, cette technique pourrait révolutionner la gestion du cholestérol, réduisant le fardeau des médicaments quotidiens et améliorant l'adhésion au traitement.
