Les scientifiques ont découvert un cas rare de porte-gènes d'Alzheimer qui est resté sans symptôme pendant 18 ans au-delà de l'apparition attendue, révélant des facteurs de résilience génétique, environnementale et protéomique potentiels.
Étude: Analyse longitudinale d'une porteuse de mutation de la maladie d'Alzheimer, à domicile, protégé contre la démence. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock
Dans une étude récente de la revue Médecine de la natureles chercheurs ont réalisé une étude longitudinale multi-omiques approfondie sur un participant du réseau Alzheimer (Dian) hérité dominant qui a montré une résilience exceptionnelle à la maladie d'Alzheimer (AD). Malgré une préséniline 2 (PSEN2) dominante (PSEN2), une mutation AASN141ILE, un lien génétique connu avec la maladie d'Alzheimer (AD), le participant n'a montré aucun symptôme de la MA même 18 ans au-delà de l'apparition attendue de la maladie.
Pour démêler les raisons de cette résilience remarquable, l'étude a utilisé plusieurs analyses génétiques et moléculaires (séquençage de l'exome entier et du génome entier) sur le participant et leurs proches parents aux côtés (LC-MS / MS, les immunoessais Lumipulse G1200 et le profilage protéomique / métabolomique du liquide céphalo-rachidien (CSF)). En plus des facteurs génétiques, l'étude a exploré le rôle des influences environnementales, en particulier l'exposition à long terme du participant aux conditions thermiques extrêmes tout en travaillant comme mécanicien naval. Les résultats de l'étude ont révélé plusieurs associations génétiques et protéomiques potentielles pour la validation future, ouvrant une nouvelle avenue dans la recherche publicitaire préventive et thérapeutique.
Sommaire
Arrière-plan
La maladie d'Alzheimer (MA) est une condition neurologique progressive résultant de la dégradation et de la dégénérescence des connexions et des neurones des cellules cérébrales. Ses principaux symptômes comprennent les baisses de mémoire et la capacité cognitive qui aggravent au fil du temps, entravant considérablement le fonctionnement quotidien.
Malheureusement, malgré des décennies de recherche, un remède contre la MA n'a pas encore été découvert, avec des interventions thérapeutiques actuelles visant une détection précoce et un retard de progression des symptômes. Cette recherche a cependant identifié des signatures génétiques clés de la MA, avec plusieurs mutations alléliques maintenant connues pour contribuer au risque de maladie et à l'âge au début (AAO).
Un exemple approprié de ceci est «la maladie d'Alzheimer (Diad) héritée à dominante», un sous-ensemble relativement rare de patients atteints de MA dont la génétique – mutations dans la préséniline 1 (PSEN1), la préséniline 2 (PSEN2) ou la protéine précurseur amyloïde (APP) – le plus grand garanti Manifestation publicitaire. Ces gènes jouent un rôle critique dans le traitement des protéines précurseurs amyloïdes (APP) et la pathologie amyloïde-β et, aux côtés de l'histoire familiale, peuvent prédire AAO avec une grande précision.
Dian et le sujet de l'étude de cas
Le réseau Alzheimer hérité dominant (Dian) est une grande étude longitudinale de cohorte, multinationale visant à créer un registre mondial des patients DIAD et des membres de leur famille. Depuis sa création en 2008, Dian a recruté plus de 530 participants, dont tous sauf trois ont développé le diad à ou autour de l'AAOS prédite.
Le séquençage de l'exome entier des deux valeurs aberrantes découvertes précédemment a révélé des mutations génétiques homozygotes (apoe3-christchurch (p.arg136ser) et reln-colbos (p.his3447arg)) qui a conféré une forte protection contre le début de la publicité et a conduit à leur désignation comme «mutation exceptionnelle de résilience transporteurs. » La troisième valeur aberrante est le sujet du cas de la présente étude, qui reste sans diamètre malgré 15 et 22 ans au-delà de l'AAO prévue. Contrairement aux valeurs aberrantes précédentes, cet individu n'a pas ces mutations de protection connues, ce qui rend leur résilience encore plus remarquable.
« La variante P.ASN141ILE a un AAO symptomatique moyen de 53,7 ans (extrêmes 39 à 58), et son origine peut être retracée aux personnes vivant à l'origine dans deux petits villages allemands de Volga adjacents. »
À propos de l'étude
La présente étude tire parti des données longitudinales cliniques, génétiques, de neuroimagerie et de biomarqueurs de l'étude Dian pour étudier les mécanismes de protection potentiels empêchant la manifestation de la diadaire chez un participant avec une forte prédisposition génétique et des antécédents familiaux de la maladie.
Les données de l'étude ont inclus des évaluations neurologiques et neuropsychologiques détaillées sur une période de 10 ans, révélant aucun signe de déficience cognitive. Le participant a systématiquement marqué 30 sur l'examen mini-mental (MMSE) et 0 sur l'échelle de cote de démence clinique (CDR), indiquant une fonction cognitive complète.
Les données génétiques et moléculaires ont inclus le séquençage de l'exome entier et le séquençage du génome entier du participant et de leurs membres de la famille proche (n = 4 et 14, respectivement).
La neuroimagerie in vivo a été réalisée à l'aide de scanneurs d'imagerie par résonance magnétique haute résolution (IRM) pour détecter les processus atrophiques, les microhémorragies, la charge amyloïde ou les marqueurs de la maladie des petits vaisseaux. Les analyses de tomographie par émission de positron (TEP) du participant ont révélé une constatation inhabituelle: la pathologie tau était limitée à la région occipitale gauche sans aucune preuve de propagation à d'autres régions cérébrales, un schéma non généralement observé chez les patients diad.
Enfin, les tests de liquide céphalo-rachidien (CSF) ont démontré une charge amyloïde élevée, comparable à d'autres participants Dian avec des mutations Diad, suggérant que l'accumulation amyloïde seule ne détermine pas la progression de la maladie.
Résultats de l'étude
Des tests immunologiques ont confirmé que le participant présentait un dépôt amyloïde élevé, similaire aux porteurs de mutation de diad symptomatique. Cependant, contrairement à d'autres cas, la pathologie tau est restée limitée au lobe occipital, sans la propagation généralisée généralement associée au déclin cognitif de la MA.
De plus, le participant n'a développé aucune déficience spatiale ou visuelle significative malgré les charges de tau égales ou dépassées celles trouvées dans l'atrophie corticale postérieure. Fait intéressant, ce modèle de dépôt de tau restreint a également été observé dans les deux porteurs ApoE3-Christchurch et Reln-Colbos précédemment signalés, suggérant un éventuel mécanisme de résilience partagée.
L'étude a également identifié plusieurs variantes génétiques contribuant potentiellement à la résilience, notamment la régulation positive de l'enzyme GPCPD1 (impliqué dans le métabolisme de la choline), une variante dans le gène CD33 (précédemment lié à la modulation du risque AD), et des modifications du haplotype MAPT, qui peut influencer la façon dont il est possible pathologie tau.
De plus, l'analyse protéomique a révélé une surreprésentation des protéines de choc thermique, qui jouent un rôle clé dans le repliement des protéines et les réponses au stress cellulaire. Ces résultats suggèrent un lien possible entre l'exposition à la chaleur chronique dans la profession du participant et les mécanismes de résilience améliorés au niveau moléculaire.
Conclusions
La présente étude comprenait une analyse approfondie des facteurs génétiques, cliniques, de neuroimagerie et protéomiques dans un «porteur de mutation de résilience exceptionnel» qui reste sans diamètre malgré ~ 18 ans au-delà de l'AAO attendu.
Bien que l'étude ait identifié plusieurs marqueurs génétiques et protéomiques prometteurs, il n'a pas identifié un seul facteur de protection responsable de la résilience du participant.
« Cette recherche pourrait avoir de grandes implications pour le développement de traitements visant à atténuer la pathologie TAU dans la population de publicité plus large. Comprendre les mécanismes qui restreignent la propagation du TAU chez cet individu pourrait fournir des informations cruciales sur les cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir ou ralentir la progression de la MA. Nous invitons les chercheurs à se joindre à nous dans cette recherche. «
