L'année dernière, des chercheurs de l'Université de Californie à Riverside ont développé une nouvelle stratégie de « pied de biche moléculaire » pour dégrader l'enzyme oncogène Pin1, une protéine surexprimée dans de nombreuses tumeurs, notamment le cancer du pancréas. Ils ont conçu des composés qui se lient à Pin1 et déstabilisent sa structure, provoquant sa dégradation cellulaire.
Cette approche cible non seulement directement les cellules cancéreuses, mais s'adresse également aux cellules de soutien de la tumeur, telles que les fibroblastes et les macrophages associés au cancer, dans lesquels Pin1 est actif, surmontant ainsi potentiellement la résistance au traitement posée par le microenvironnement fibreux de la tumeur dans le cancer du pancréas.
L'équipe UCR dirigée par Maurizio Pellecchia, professeur distingué de sciences biomédicales à l'École de médecine, a maintenant collaboré avec une équipe de scientifiques dirigée par le Dr Mustafa Raoof à City of Hope à Duarte, en Californie, pour tester davantage ces dégradants dans les cancers pancréatiques et gastro-intestinaux dans le but de développer une nouvelle classe de produits thérapeutiques capables de « éliminer » les protéines nocives plutôt que de simplement les bloquer.
Grâce à une subvention U54 partagée du National Cancer Institute, qui fait partie des National Institutes of Health, les équipes UCR et City of Hope ont pu faire progresser leurs premiers inhibiteurs Pin1 en améliorant leur stabilité plasmatique. Par la suite, les équipes pourraient également étudier le mode d'action des inhibiteurs sur les cellules cancéreuses et les fibroblastes associés au cancer issus des biopsies des patients de City of Hope.
Parce que Pin1 régule l'activité des oncogènes et des suppresseurs de tumeurs dans les cellules cancéreuses et le stroma environnant, les chercheurs ont étudié l'efficacité de leurs nouveaux composés dégradant Pin1 dans un modèle murin de métastases péritonéales du cancer du pancréas. Les métastases péritonéales sont une complication courante et dévastatrice des cancers du pancréas, gastro-intestinaux et autres cancers abdominaux pour lesquels il existe peu de traitements efficaces.
« Nous avons constaté que ces dégradants suppriment les métastases péritonéales du cancer du pancréas », a déclaré Pellecchia. « Par conséquent, nous pensons que nos agents pourraient être traduits en traitements efficaces contre les métastases péritonéales, non seulement dans le pancréas, mais également contre d'autres types de cancers gastro-intestinaux et abdominaux qui développent des métastases péritonéales. »
Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue Thérapie moléculaire oncologie.
« Dans les cancers colorectaux avancés et la plupart des cancers gastriques, les métastases péritonéales se développent souvent et montrent une résistance à la chimiothérapie systémique, conduisant à des résultats nettement pires », a déclaré Pellecchia, qui dirige le Centre de médecine moléculaire et translationnelle et est titulaire de la chaire Daniel Hays en recherche sur le cancer à l'UCR. « Dans le cancer du pancréas, les patients présentant des métastases péritonéales ont une survie moyenne inférieure à trois mois. »
Raoof, de City of Hope, a déclaré que le cancer du pancréas est un ennemi redoutable et qu'il tue la plupart des personnes touchées.
« Des études antérieures avaient montré que le ciblage de Pin1 était prometteur en rendant le cancer du pancréas plus sensible à la chimiothérapie et à l'immunothérapie, mais des médicaments plus puissants étaient nécessaires pour la traduction en clinique », a-t-il déclaré. « En tant que l'un des principaux centres nationaux de recherche sur le cancer du pancréas, City of Hope était impatient de s'associer à l'équipe du Dr Pellechia pour tester leurs très puissants inhibiteurs Pin1 sur des modèles murins. Ces résultats démontrent une activité de preuve de concept et renforcent notre engagement commun à faire progresser les nouvelles thérapies vers des essais cliniques.
La subvention U54 qui a financé le travail est un type d'accord de coopération utilisé par les National Institutes of Health pour financer des programmes de centres spécialisés. Peltecchia a déclaré que le programme a permis à son équipe de construire un partenariat à long terme avec City of Hope qui fera progresser la santé contre le cancer et servira les communautés locales de l'Inland Empire et à travers le pays : le réseau clinique de City of Hope comprend des sites en Californie du Sud, à Phoenix, à Atlanta et à Chicago.
« Nous combinons notre expertise complémentaire en biologie chimique et en découverte de médicaments modernes avec l'expertise de la Cité de l'Espoir en biologie du cancer et en oncologie clinique », a déclaré Pellecchia. « Ce travail synergique et hautement collaboratif permet la conception et l'avancement de stratégies thérapeutiques innovantes, telles que le ciblage de Pin1 avec des modalités pionnières. »
Pellecchia et Raoof ont été rejoints dans l'étude par Giulia Alboreggia, Anne Marie Prentiss et Parima Udompholkul de l'UCR ; et Tiane Li, Frank Xia, Tim Synold, Jun Wu et Mingye Feng à City of Hope. Alboreggia, chercheur postdoctoral au laboratoire de Pellecchia, et Li, étudiant diplômé du laboratoire de Raoof, ont également contribué aux travaux.
