La dégénérescence rétinienne peut être héréditaire ou acquise. Dans le premier cas, il s’agit d’une maladie incurable et progressive. Une étude récente publiée dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre ont étudié l'utilisation potentielle de l'édition génétique pour corriger une dégénérescence congénitale de la rétine appelée CEP290, qui provoque une perte de vision précoce.
Étude: Édition génétique pour CEP290-Dégénérescence rétinienne associée. Crédit d’image : CI Photos/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Les dégénérescences rétiniennes héréditaires sont causées par des mutations pathogènes dans plus de 280 gènes. Ces mutations provoquent un dysfonctionnement et la mort des photorécepteurs (les cônes et les bâtonnets sensibles à la lumière) de la rétine, entraînant une déficience visuelle chez les individus affectés. Ces conditions sont une cause majeure de cécité dans le monde.
Dans la maladie appelée dégénérescence rétinienne héréditaire associée au CEP290 ou amaurose congénitale de Leber, la protéine centrosomale 290 (CEP290) est mutée, conduisant à une cécité partielle ou complète au cours des dix premières années de la vie. Il s’agit donc de la principale cause de cécité génétique de la rétine chez les enfants.
Une variante génétique unique appelée p.Cys998X représente plus des trois quarts des personnes atteintes de cette maladie rien qu'aux États-Unis. Le CEP290 normal est empêché par l'insertion d'un seul segment codant lors de la transcription. La carence de cette molécule perturbe l’action ciliaire normale sur les photorécepteurs.
Il n’existe actuellement aucun remède. Les soins de soutien comprennent l'utilisation de loupes et du braille avec des modifications à domicile pour promouvoir un environnement sûr pour la personne malvoyante.
Au niveau tissulaire, les bâtonnets et les cônes présentent une perte d'organisation des segments externes de la rétine secondaire à l'absence de cils sensoriels dans cet état. Les bâtonnets de la rétine médio-périphérique disparaissent, tandis que les cônes restent dans la macula, le point central de la rétine.
Il existe un décalage caractéristique entre la structure et la fonction rétiniennes chez ces patients. Les composants proximaux de la voie visuelle restent intacts, ce qui indique que les photorécepteurs de ces yeux pourraient être utilisés pour restaurer la vision. Diverses approches explorées incluent l'utilisation d'oligonucléotides antisens pour empêcher l'expression de l'exon inséré (segment codant exprimé) ou l'administration de la version miniaturisée du gène CEP290 à la cellule.
Une technologie plus récente utilise l’édition génétique avec l’injection d’EDIT-101. Il est basé sur l’utilisation de courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées (CRISPR) couplées à la protéine 9 associée à CRISPR (Cas9) pour éliminer la variante pathogène IVS26. L'étude actuelle visait à examiner la sécurité et l'efficacité de cette thérapie.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont choisi de mener une étude ouverte dans laquelle les participants ont reçu des doses uniques du médicament par ordre croissant de dose. Cette étude de phase 1-2 visait à évaluer l'innocuité du médicament, tandis que les résultats secondaires d'efficacité étaient également évalués.
Les résultats en matière de sécurité comprenaient des événements indésirables et des toxicités inacceptables qui ont empêché l'utilisation de la dose d'intérêt. L'efficacité a été mesurée de diverses manières, notamment par l'acuité visuelle corrigée, la sensibilité rétinienne, le score de qualité de vie lié à la vision et les tests de mobilité de navigation visuelle.
Le gène EDIT-101 a été injecté à 12 adultes et deux enfants. Les adultes étaient âgés de 17 à 63 ans et les enfants avaient respectivement neuf et quatorze ans. Tous possédaient au moins une copie de la variante IV26.
Les doses variaient de 6×1011 génomes vectoriels [vg] par mL jusqu'à 1×1012 vg par mL à 3×1012 vg par mL. Deux, cinq et cinq adultes ont reçu respectivement des doses faibles, intermédiaires et élevées. Les enfants ont reçu la dose intermédiaire.
Toutes les injections ont été effectuées dans l’œil présentant les pires performances, celui de l’étude.
Qu’a montré l’étude ?
La plupart des participants présentaient une perte sévère d'acuité visuelle inférieure à 1,6 logMAR. En conséquence, l’acuité visuelle n’a pu être testée que par le test de vision rudimentaire de Berkeley. Au moins 3 unités logarithmiques augmentaient la sensibilité spectrale et la fonction des bâtonnets était indétectable chez tous les participants.
Cependant, comme prévu, l’épaisseur de la couche photoréceptrice était dans les limites normales chez la plupart des patients.
La plupart des événements indésirables étaient légers, tandis qu'environ un cinquième étaient modérés et seulement 40 % environ étaient liés au traitement. Il n’y a eu aucun événement indésirable grave ni aucune toxicité limitant la dose. La structure de la rétine n'a montré aucun changement indésirable, ce qui démontre l'innocuité acceptable du médicament.
En ce qui concerne son efficacité, cette étude préliminaire a montré des améliorations significatives de la vision conique par rapport aux niveaux de base chez six patients. Parmi ceux-ci, cinq ont également montré au moins un autre domaine d’amélioration.
Une amélioration dans au moins un des domaines suivants (meilleure acuité visuelle corrigée, sensibilité à la lumière rouge ou mobilité basée sur la vision) s'est produite chez neuf des patients, soit près de deux sur trois dans l'ensemble du groupe. Près de 80 % ont constaté des améliorations dans au moins un résultat lié à l’efficacité et six dans deux résultats ou plus.
Quatre présentaient une augmentation de 0,3 logMAR de l'acuité visuelle la mieux corrigée, répondant ainsi aux critères d'amélioration cliniquement significative. Parmi ceux-ci, trois ont signalé une amélioration dès le troisième mois après l’injection. La variation moyenne de ce paramètre dans l’ensemble du groupe était de -0,21 logMAR.
Pour près de la moitié du groupe (6/14), la sensibilité des cônes à la lumière à différentes fréquences, rouge, blanche et bleue, a montré une augmentation visuellement significative dans l'œil étudié par rapport à l'œil témoin, certains dès trois mois plus tard. Tous avaient reçu des doses intermédiaires à élevées. Dans deux cas, l'amélioration a atteint >1 logMAR, le maximum possible pour les cônes seuls.
La sensibilité médiée par les cônes était la plus élevée chez les patients les plus gravement touchés au départ. Presque tous les patients présentant une fonction améliorée des cônes ont également montré une amélioration d’un ou plusieurs autres résultats.
Quatre participants ont présenté une amélioration visuellement significative de leur capacité à naviguer dans des cours plus compliqués qu'au départ, l'un d'eux ayant continué à montrer cette amélioration pendant au moins deux ans.
Chez six participants, des augmentations cliniquement significatives ont été observées dans les scores de qualité de vie liés à la vision.
« Ces résultats confirment la présence d'une édition génétique in vivo productive par EDIT-101, de niveaux thérapeutiques d'expression de la protéine CEP290 et d'une fonction améliorée des photorécepteurs à cônes..»
Conclusions
Cette petite étude a démontré un profil de sécurité élevé et une meilleure fonction visuelle en termes de fonction photoréceptrice suite à l'administration d'EDIT-101 aux participants. Ces découvertes « soutenir la poursuite des recherches sur l'édition in vivo du gène CRISPR-Cas9 pour traiter les dégénérescences rétiniennes héréditaires dues à la variante IVS26 du CEP290 et à d'autres causes génétiques.»
Les domaines de préoccupation qui méritent des recherches plus approfondies incluent la découverte selon laquelle une meilleure fonction des cônes après une thérapie n'est pas synonyme d'une meilleure acuité visuelle, qui est le résultat cliniquement significatif. Deuxièmement, une intervention précoce peut donner de meilleurs résultats. Enfin, si les deux copies du gène sont ciblées, le bénéfice thérapeutique peut être plus important.
