Dans une récente revue publiée dans le Cellule Journal, les chercheurs ont examiné les données existantes sur les facteurs de risque favorisant la tumeur et leurs mécanismes sous-jacents.
Étude: Impact des facteurs de risque sur l’évolution précoce du cancer. Crédit d’image : Shaleen/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le cancer peut survenir en raison de facteurs de risque intrinsèques ou non intrinsèques (facteurs de risque extrinsèques cellulaires et exogènes), dont certains peuvent être modifiables.
Les aberrations de l’acide désoxyribonucléique (ADN), essentielles à la formation de tumeurs, sont acquises au cours des stades initiaux, et l’identification de molécules biologiques susceptibles de limiter la croissance excessive et incontrôlée des cellules tumorales pourrait contribuer à réduire la morbidité et la mortalité associées au cancer.
Améliorer notre compréhension des voies de la cancérogenèse pourrait aider à identifier les individus à haut risque et révéler des cibles moléculaires probables pour la prévention du cancer.
À propos de l’examen
Dans la présente revue, les chercheurs ont élucidé les voies réversibles non mutagènes par lesquelles les facteurs de risque favorisent la croissance tumorale qui peuvent être ciblées pour développer des stratégies de prévention du cancer.
Carcinogenèse multi-niveaux et promotion tumorale par facteurs de risque
Au cours de l’homéostasie, des composants microenvironnementaux cellulaires et structurels entourent l’épithélium tissulaire. Une tumeur est initiée par le gain d’altérations génétiques, généralement des mutations conductrices oncogènes, provenant de sources exogènes ou endogènes qui endommagent l’ADN.
Par la suite, les cellules épithéliales initiées sont soumises à une pression de sélection environnementale et se battent avec les cellules voisines pour les ressources et l’espace à maintenir dans les tissus. Ils sont également éliminés (par réparation, extrusion ou apoptose).
Les cellules initiées sont éliminées des tissus par des voies cellulaires non autonomes (hors compétition), persistent de manière non fonctionnelle ou prolifèrent après avoir obtenu un avantage de sélection.
Les facteurs de risque peuvent altérer l’aptitude des tissus pour permettre l’expansion des cellules initiées (processus inflammatoires et génération de descendants), affectant les tissus avant l’acquisition d’altérations oncogènes.
Le «commutateur oncogène», ou voies moléculaires convertissant les tissus lésionnels pré-invasifs en tumeurs invasives, implique des croissances pré-invasives déformant l’architecture tissulaire et brisant les limites tissulaires pour former des tumeurs invasives irréversibles.
Le changement peut impliquer des instabilités chromosomiques (CIN), entraînant des altérations du nombre de copies (CNA) et un remodelage du microenvironnement.
Les caractéristiques de la promotion tumorale comprennent une sensibilité accrue à la lignée cellulaire, la génération de descendants, l’inflammation coopérante, l’évasion immunitaire et l’évasion des contraintes 3D, la prise de contrôle des tissus et les altérations génétiques.
Les polluants atmosphériques et la fumée (y compris le tabagisme passif) peuvent provoquer des cancers du poumon, des bronches et de la trachée via la libération d’interleukine (IL)-1β par les macrophages, l’inflammation, les troubles de la réponse immunologique adaptative et l’épaississement aberrant de la matrice extracellulaire (ECM).
Le mésothéliome peut résulter d’une exposition excessive à l’amiante via la libération d’IL-1β via le domaine pyrine de la famille NLR contenant 3 inflammasomes (NLRP3). Les types de cancer associés au tabagisme comprennent le tractus gastro-intestinal, le foie, les poumons, les reins, le système urinaire et la leucémie myéloïde de type aigu.
Les mécanismes sous-jacents comprennent la production de cytokines médiée par IkappaB Kinase (IKKb)/facteur nucléaire kappa B (NF-kB) dans les cellules myéloïdes pulmonaires, la signalisation améliorée de la protéine kinase activée par les mitogènes oncogènes (MAPK) et la dysbiose microbienne intestinale.
L’obésité et une mauvaise nutrition favorisent la formation de tumeurs par l’activation de KRAS médiée par la cyclooxygénase-2 (COX-2) et l’inflammation pancréatique, réduisant l’extrusion de cellules oncogènes, altérant l’ECM et abaissant la compétence des lymphocytes T, ce qui améliore la génération de descendants.
Une consommation excessive d’alcool pourrait augmenter le risque de cancer en modifiant les niveaux d’œstrogène et de facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF) sérologique, en réduisant le nombre de lymphocytes T cytotoxiques et en augmentant le nombre de macrophages.
Le rayonnement ultraviolet peut favoriser la formation de mélanomes cutanés en induisant une prolifération de mélanocytes oncogènes et en altérant les réponses immunitaires adaptatives.
L’infection par le virus du papillome humain (VPH) pourrait augmenter le risque de cancers du col de l’utérus et du maxillo-facial en raison d’une inflammation accrue. Helicobacter pylori les infections peuvent favoriser le cancer gastrique par une différenciation altérée au niveau de la β-cadhérine / E-caténine.
Les infections par le virus Epstein-Barr (EBV) favorisent les lymphomes, les tumeurs nasopharyngées et les tumeurs gastriques dues à une méthylation aberrante, et les infections par les hépatites B et C potentialisent les cancers hépatiques en raison de l’augmentation de l’inflammation cellulaire et de la fibrose tissulaire.
Approches pour prévenir le cancer
Les mécanismes de promotion tumorale pourraient être ciblés pour prévenir le cancer. Les stratégies de prévention du cancer dépendent des indices thérapeutiques des interventions et du rapport bénéfice-risque pour une application chez les personnes à haut risque ou à l’échelle de la population.
L’arrêt du tabac pourrait stopper l’assimilation des altérations génomiques et réduire l’inflammation tissulaire et la prolifération cellulaire, permettant une recolonisation progressive des tissus par des cellules à faible charge mutationnelle.
Les changements de style de vie, tels que l’amélioration du régime alimentaire, en particulier pour les personnes obèses, peuvent réduire le risque de cancer de l’endomètre, colorectal et du sein.
L’hormonothérapie au tamoxifène (modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes) réduit le risque de cancer du sein en réduisant le nombre de cellules initiatrices de tumeurs sensibles et en diminuant le taux de prolifération.
Les thérapies anti-IL-1β pourraient aider à prévenir le cancer du poumon en réduisant l’inflammation associée à la tumeur. Les vaccins anticancéreux (vaccins HPV pour le cancer du col de l’utérus, hépatite B pour les cancers du foie) favorisent la surveillance immunologique des néoantigènes liés à des cancers particuliers ou des modulateurs pharmacologiques de l’aptitude des tissus sains à conduire l’élimination des cellules mutantes.
Les vaccins mucine-1 et récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) empêchent l’évasion immunitaire par les cellules tumorales. Antibiotiques utilisés pour gérer H. pylori les infections peuvent prévenir le cancer gastrique. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’aspirine pourraient prévenir le cancer de l’œsophage et du côlon chez les personnes sensibles.
Les modulateurs de la condition physique des tissus sains tels que l’inhibiteur du facteur de transcription notch 1 (NOTCH1) et les inhibiteurs de Notum agissent au niveau du mécanisme de prise de contrôle tissulaire, tandis que les cibles épigénétiques telles que les inhibiteurs de la protéine 4 contenant du bromodomaine (BRD4) ciblent les lignées cellulaires sensibles. Les modulateurs de l’ECM, y compris les inhibiteurs de la lysyl oxydase 2 (LOXL2), ciblent les contraintes 3D de l’échappement tumoral.
Sur la base des résultats de l’examen, les facteurs de risque de cancer peuvent favoriser la formation de tumeurs via de multiples mécanismes non mutagènes qui peuvent être ciblés pour développer des stratégies de prévention du cancer.
