Une copie supplémentaire d’un gène qui contrôle la formation des synapses dans le cortex provoque une signalisation inhibitrice excessive et peut contribuer au syndrome de Down, selon une nouvelle étude publiée le 20 avrile dans la revue en libre accès PLOS Biologie par Bing Ye de l’Université du Michigan, aux États-Unis, et ses collègues. La découverte peut aider à expliquer certaines des conséquences neurologiques du syndrome.
Le syndrome de Down est causé par une trisomie du chromosome 21, où les individus ont trois plutôt que deux copies de ce chromosome. La dose plus élevée de chaque gène sur le chromosome 21 a de multiples effets, y compris des effets neurologiques, mais on ne sait pas exactement lesquels des 200 à 300 gènes sont responsables de quels symptômes de la maladie.
Des travaux antérieurs, y compris par les auteurs de la nouvelle étude, ont montré qu’un gène codant pour la molécule d’adhésion cellulaire du syndrome de Down (DSCAM) est probablement impliqué dans au moins certains effets neurologiques, car des niveaux accrus dans les modèles animaux affectent la taille des terminaisons présynaptiques (régions de neurones qui libèrent des neurotransmetteurs vers des récepteurs neuronaux en aval).
Dans le cerveau, les synapses GABAergiques libèrent du GABA, un neurotransmetteur inhibiteur qui diminue le déclenchement de ses cibles en aval. Ye et ses collègues ont demandé quel était l’effet de la triplication DSCAM sur les neurones GABAergiques du néocortex, la couche externe du cerveau. Ils ont croisé une souris femelle portant un équivalent murin de la trisomie du chromosome 21 (utilisé comme modèle du syndrome de Down) avec une souris mâle disomique (euploïde) portant un gène DSCAM normal et un gène mutant non fonctionnel. Ainsi, la progéniture comprenait des souris euploïdes avec deux copies fonctionnelles de DSCAM (souris effectivement normales), des souris trisomiques avec trois copies de DSCAM fonctionnel (modélisation du syndrome de Down) et des souris trisomiques avec deux copies fonctionnelles de DSCAM (c’est-à-dire effectivement normales pour DSCAM, mais pas pour le reste du chromosome 21).
Ils ont découvert que les souris avec trois copies d’un gène DSCAM fonctionnel avaient une augmentation du nombre de terminaux GABAergiques qui formaient des synapses sur les neurones cibles du néocortex. Les souris avec deux gènes DSCAM fonctionnels avaient un nombre normal de terminaisons, malgré des niveaux élevés de protéine précurseur amyloïde (APP) dans le cerveau, une autre conséquence biochimique de la trisomie 21 (due à la triplication du gène APP).
L’effet de la triplication du gène a également été observé sur le plan fonctionnel ; les souris avec trois copies du gène avaient une signalisation plus inhibitrice dans les zones cibles du néocortex, ce qui suggère qu’un DSCAM excessif était la cause de cette transmission synaptique GABAergique accrue ainsi que du nombre plus élevé des terminaisons nerveuses GABAergiques. Les auteurs ont découvert qu’ils pouvaient déclencher l’effet inverse (c’est-à-dire la réduction des terminaisons nerveuses et la perte de la signalisation GABAergique) s’ils empêchaient la production de niveaux normaux de DSCAM.
« L’expression altérée du DSCAM a été liée à de multiples troubles cérébraux », a déclaré Ye, notamment le syndrome de Down, les troubles du spectre autistique, l’épilepsie réfractaire et le trouble bipolaire. « Nos résultats suggèrent que la dérégulation des niveaux de DSCAM peut être un facteur pathogène commun du dysfonctionnement GABAergique dans ces conditions. »
Cette étude montre des connexions inhibitrices excessives dans le cortex cérébral de modèles murins du syndrome de Down et démontre que la copie supplémentaire du DSCAM le gène en est la cause. »
Bing Ye, Université du Michigan, États-Unis
