Le professeur de génie mécanique et de science des matériaux David Needham a montré qu’une légère augmentation du pH de la solution pourrait suffire à transformer un médicament inhibiteur métabolique, traditionnellement utilisé pour traiter les parasites intestinaux, en un spray nasal prophylactique/préventif prometteur et un spray de traitement précoce de la gorge pour COVID-19[FEMININE
Les résultats paraissent en ligne le 28 décembre dans la revue Recherche pharmaceutique.
Depuis 1958, le niclosamide est utilisé pour traiter les infections parasitaires intestinales chez les humains, les animaux de compagnie et les animaux de ferme. Livré sous forme de comprimés oraux, le médicament tue les parasites au contact en inhibant leur voie métabolique cruciale et en coupant leur approvisionnement en énergie.
Ces dernières années, cependant, les chercheurs ont testé le potentiel du niclosamide pour traiter un éventail beaucoup plus large de maladies, telles que de nombreux types de cancer, les maladies métaboliques, la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose systémique. Des études de laboratoire récentes sur des cellules ont également montré que le médicament est un médicament antiviral puissant, inhibant la capacité d’un virus à provoquer une maladie en ciblant l’approvisionnement énergétique de la cellule hôte que le virus coopte pour son auto-réplication.
Le niclosamide agit principalement sur les mitochondries de la cellule hôte, qui sont comme des batteries productrices d’énergie de la cellule. Le médicament empêche la cellule de produire sa principale molécule d’énergie, l’adénosine 5′-triphosphate ou ATP. Sans l’approvisionnement énergétique de la cellule infectée, le virus a du mal à se répliquer des copies viables de lui-même pour provoquer d’autres infections. Ces effets sont réversibles et n’entraînent aucune mort cellulaire.
« Le niclosamide baisse le gradateur de l’énergie d’une cellule et bloque essentiellement le virus », a déclaré Needham, le seul auteur de la nouvelle étude. Lorsqu’elle est utilisée conjointement avec des vaccins, le masquage et d’autres mesures d’atténuation recommandées pour la prévention du COVID, la nouvelle solution de niclosamide présente un potentiel en tant que stratégie d’appoint, a-t-il déclaré. « Ce développement pourrait permettre des pulvérisations nasales et pharyngées sûres et efficaces qui offrent une protection supplémentaire derrière le masque. »
Pivoter en temps de pandémie
Dans une collaboration en cours avec Will Eward, un oncologue chirurgical à Duke, Needham avait déjà montré que le niclosamide a une activité dans le cancer des os chez la souris et le chien lorsqu’il est transformé en une nanoparticule qui, comme il le dit, « fait ressembler le médicament à la nourriture du cancer. . » Dans une autre collaboration avec Christina Barkauskas, professeure adjointe de médecine en médecine pulmonaire à Duke, ils commençaient des études préliminaires sur l’utilisation potentielle de la même formulation de niclosamide pour la fibrose pulmonaire lorsque la pandémie a frappé.
Comme de nombreux chercheurs dans le monde, Needham est passé à des études dirigées par COVID. Après qu’un article coréen examinant l’efficacité des médicaments existants contre le COVID-19 ait identifié le niclosamide comme cible potentielle, il a passé l’année suivante à rechercher une gamme de formulations de solutions, de nanoparticules et de microparticules. Les études coréennes sur des cellules animales ont montré qu’il suffisait d’une faible concentration de niclosamide avant l’infection pour arrêter complètement la réplication du virus SARS-COV-2.
Les cellules animales utilisées, cependant, sont extrêmement robustes et durables. Pour découvrir à quel point le niclosamide pourrait être efficace et tolérable pour un usage humain pour lutter contre le COVID-19, Needham et Barkauskas se sont tournés vers des cellules qui étaient plus pertinentes pour l’infection nasale et bronchique initiale ; les cellules épithéliales respiratoires ; et ont engagé d’autres chercheurs cliniques de Duke .
Sans virus vivant avec lequel tester, les chercheurs se sont concentrés sur la mesure de la quantité de niclosamide réduisant les niveaux d’ATP dans les cellules des voies respiratoires humaines. Sur la base des mesures d’inhibition de l’ATP contre le virus de l’étude coréenne, Patty Lee, professeur de médecine, de biologie cellulaire et de pathologie à Duke, et son postdoctorant Sojin Kim, ont découvert que quelques concentrations micromolaires du médicament peuvent abaisser suffisamment les niveaux d’ATP pour potentiellement couper complètement la reproduction du virus sans endommager les cellules elles-mêmes.
Ces études ont cependant été menées sur des cellules immergées dans des milieux de culture cellulaire, ce qui ralentit la vitesse à laquelle le niclosamide est absorbé et peut agir dans les cellules. Dans d’autres études sur les cellules de paillasse avec Barkauskas et Zach Kelleher, un technicien de laboratoire dans son laboratoire, les chercheurs se sont concentrés sur les cellules des voies respiratoires humaines traitées avec uniquement la solution tamponnée de niclosamide. Financée par une subvention de l’American Lung Association, l’étude suggère que des doses encore plus faibles suffisent pour affecter positivement les cellules des voies respiratoires.
Mais ces trois études ne tiennent pas compte du mucus.
Le besoin de reformulation
Les médicaments traditionnels contre les allergies tels que Flonase et Nasonex contiennent environ 6 000 à 30 000 fois plus de leurs ingrédients actifs respectifs en solution qu’il n’en faudrait pour affecter les cellules dans les études de laboratoire. En effet, seule une petite quantité du médicament actif dépasse la couche protectrice de mucus qui recouvre constamment le dos du nez et de la gorge des gens.
Le niclosamide, cependant, ne se dissout pas facilement dans les liquides à base d’eau qui peuvent être pulvérisés dans le nez et la bouche d’une personne. La concentration de solution normale atteignable du médicament à un pH nasal d’environ 6 ou 7 est proche, voire inférieure, à ce que les études de laboratoire suggèrent est nécessaire pour empêcher le virus de se répliquer dans les cellules sans mucus protecteur.
Sur la base de calculs sur la façon dont des molécules comme le niclosamide diffusent à travers une fine couche de mucus, Needham estime qu’une concentration de solution environ 10 fois supérieure à celle qui peut généralement être atteinte est nécessaire pour produire un spray prophylactique et de traitement fonctionnel, et qu’il peut traverser le couche de mucus en quelques millisecondes.
La question pour Needham était donc de savoir comment atteindre cette concentration.
Ajustement du pH
Dans le nouvel article, Needham démontre qu’il suffit d’augmenter l’alcalinité de la solution pour traverser la barrière muqueuse et pénétrer dans les cellules où une infection au COVID-19 s’installe pour la première fois. Il a découvert que l’élévation du pH de la solution à un pH légèrement alcalin de 8,0 – ; acceptable pour un spray nasal – ; peut dissoudre suffisamment de niclosamide pour répondre aux exigences de ses calculs. Et augmenter le pH à 9,2, ce qui est toujours tolérable pour un spray pour la gorge, bat cette référence de 10 fois plus et pourrait être utilisé au début de l’infection.
Bien que prometteurs, note Needham, ces résultats doivent encore être testés dans des cellules réellement infectées par COVID-19, ainsi que dans de telles cellules protégées par une couche de mucus, ce qui nécessite de trouver des laboratoires et des agences partenaires disposant des ressources de bioconfinement et de virus vivants nécessaires.
Un protocole pour fabriquer des lots de la taille d’un litre pouvant être remplis et scellés dans des flacons de 10 ml à bouchon stérile a déjà été développé dans la pharmacie de préparation de Duke par Vincent Gaver, pharmacien de recherche clinique, et Beth McLendon-Arvik, directrice des Investigational Drug Services. Et dans sa nouvelle demande de brevet, Needham a également décrit une méthode pour extraire le niclosamide de comprimés disponibles dans le commerce dans la solution sans utiliser de solvants organiques.
Parce qu’il agit sur les cellules plutôt que sur le virus, le niclosamide pourrait fonctionner comme un agent prophylactique viral respiratoire, non seulement contre le COVID-19 et toutes ses variantes, mais également contre tout nouveau virus. Bien que les vaccins soient clairement efficaces, un préventif nasal ajouterait une protection supplémentaire. Et même si une infection s’est déjà installée, cette formulation pourrait être utilisée comme un spray de traitement précoce pour la gorge qui pourrait empêcher la charge virale de se diriger vers les poumons, ce qui provoque les effets les plus dévastateurs de la maladie. »
David Needham, auteur de l’étude
Needham a déjà déposé une demande de brevet et recherche activement des partenaires de l’industrie, du gouvernement et des instituts de maladies infectieuses pour aider à poursuivre les essais cliniques et la commercialisation.
