Avant l’apparition de déficiences motrices ou cognitives et avant que la perte de volume cérébral ne devienne évidente, certains individus porteurs de la mutation génétique à l’origine de la maladie de Huntington présentent déjà des signes de lésions neuronales. C’est ce que démontre une étude menée par l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), qui a détecté des niveaux élevés de chaîne légère de neurofilament (NfL), une protéine qui indique ces dommages, chez des individus classés au stade le plus précoce de la maladie. Ces résultats suggèrent que différentes conditions biologiques peuvent coexister au sein de la phase présymptomatique de la maladie, que les critères actuels ne peuvent distinguer.
L’étude, publiée dans Troubles du mouvementa analysé 296 participants de la cohorte Barcelona BCN-HD et de la cohorte internationale HDClarity. Ses premiers auteurs sont le Dr Jesús Pérez-Pérez et le Dr Gonzalo Olmedo-Saura, chercheurs du groupe de recherche sur les troubles du mouvement de l’IR Sant Pau. L’équipe a comparé les biomarqueurs mesurés dans le liquide céphalo-rachidien et le sang avec des évaluations cliniques et l’imagerie cérébrale pour mieux comprendre ce qui se passe avant que la maladie ne devienne cliniquement apparente.
Dès les premiers stades de la classification, nous trouvons des individus présentant des conditions biologiques différentes. Certains présentent déjà des niveaux élevés d’un marqueur de lésion neuronale, même s’ils ne présentent pas d’atrophie cérébrale. Ces informations peuvent nous aider à mieux caractériser ces premiers changements. »
Dr Jesús Pérez-Pérez, chercheur, Groupe de recherche sur les troubles du mouvement, IR Sant Pau
Une maladie qui commence avant ses manifestations cliniques
La maladie de Huntington est causée par une mutation du HTT gène et peut progressivement affecter le mouvement, les capacités cognitives, le comportement et l’indépendance des patients. Son origine génétique permet d’identifier les individus porteurs de la mutation plusieurs années avant l’apparition des manifestations cliniques et d’étudier ce qui se passe pendant cette période.
Pour décrire ce processus, le système de classification intégré de la maladie de Huntington (HD-ISS) distingue quatre étapes. Le stade 0 comprend les individus porteurs de la mutation génétique qui n’ont pas encore développé de symptômes et chez lesquels aucun changement dans la structure cérébrale ne peut être détecté. Le stade 1 est défini par une perte de volume dans les noyaux gris centraux, les structures cérébrales responsables du contrôle du mouvement, de la cognition et du comportement ; le stade 2, par l’apparition de déficiences motrices ou cognitives ; et le stade 3, par déclin fonctionnel affectant l’autonomie.
« La classification actuelle nous fournit un cadre commun pour étudier la maladie et développer des traitements, mais elle n’intègre pas encore de biomarqueurs mesurés dans le sang ou le liquide céphalo-rachidien. Nous avons voulu déterminer quelles informations ces mesures pourraient fournir, en particulier dans les premiers stades, lorsqu’il n’y a toujours pas de manifestations cliniques ou de dommages structurels », explique le Dr Olmedo-Saura.
Signes de lésion neuronale au stade 0
Dans la cohorte de Barcelone, 78 % des individus évalués au stade 0 présentaient des taux élevés de NfL dans le liquide céphalo-rachidien et 59 % avaient des taux élevés dans le plasma. Ces niveaux ont été comparés aux seuils de référence obtenus chez les participants ne présentant pas la mutation génétique, ajustés en fonction de l’âge et du sexe. Dans la cohorte internationale, 53 % des individus évalués à ce stade présentaient des taux élevés de liquide céphalo-rachidien.
Les individus présentant des niveaux élevés de NfL étaient également plus proches de l’apparition clinique estimée selon les modèles prédictifs. Selon la cohorte et le type d’échantillon, le délai médian estimé jusqu’à l’apparition des symptômes cliniques était d’environ 10 à 13 ans, contre environ 23 ou 24 ans chez les individus dont les niveaux étaient inférieurs au seuil de référence. Ces chiffres sont des estimations et ne reflètent pas le suivi longitudinal des participants jusqu’à l’apparition des symptômes.
« Les résultats indiquent que NfL peut fournir des informations complémentaires sur l’activité de la maladie chez les individus qui ne présentent pas encore de manifestations cliniques. Ceci est pertinent pour la recherche de traitements précoces car nous devons identifier plus précisément l’état biologique de chaque participant », explique le Dr Olmedo-Saura.
Dans l’ensemble, des concentrations plus élevées de NfL étaient associées à une perte de volume plus importante dans les structures cérébrales impliquées dans la maladie de Huntington et à de moins bonnes performances lors des évaluations cliniques. Le biomarqueur a montré des différences entre les stades les plus précoces, ainsi qu’entre ceux-ci et les stades plus avancés.
Le potentiel d’une mesure basée sur le sang
L’étude montre une forte relation entre les concentrations de NfL dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien. Cette découverte confirme l’intérêt d’explorer des mesures basées sur le sang pour faciliter l’utilisation de ce biomarqueur dans des études et des essais cliniques à grande échelle.
« Pouvoir mesurer le NfL à travers un échantillon de sang faciliterait son utilisation dans des études impliquant un plus grand nombre de participants. Cependant, dans notre étude, les mesures dans le liquide céphalo-rachidien ont montré une plus grande capacité à distinguer les premiers stades. Nous devons prendre en compte ces différences lors de l’évaluation des informations fournies par chaque type d’échantillon », explique le Dr Pérez-Pérez.
L’équipe a également étudié la huntingtine mutante, la protéine directement impliquée dans la maladie, et la protéine tau totale. La huntingtine mutante a été détectée dès le stade 0, mais ses faibles concentrations ont rendu difficile une quantification précise, en particulier dans les stades initiaux. Son rôle est complémentaire à celui du NfL, puisqu’il permet aux chercheurs d’évaluer directement les effets des traitements destinés à réduire cette protéine. La protéine tau totale, quant à elle, a augmenté principalement au stade associé au déclin fonctionnel, suggérant une relation plus forte avec des processus neurodégénératifs plus avancés.
Les résultats soutiennent l’étude des biomarqueurs en complément du HD-ISS afin de mieux caractériser les stades de la maladie et de sélectionner les participants aux essais cliniques. Avant que cette approche puisse être mise en œuvre plus largement, il faudra valider les seuils de référence et confirmer leur capacité à prédire les changements cliniques. « Grâce à ce biomarqueur, nous pourrions surveiller l’efficacité des traitements de thérapie génique avant que les patients ne développent la maladie », conclut le Dr Pérez-Pérez.
Les résultats ont été présentés lors du congrès du Réseau européen de la maladie de Huntington, qui s’est tenu du 22 au 24 octobre à Cracovie, en Pologne.
