Des chercheurs de l’Université de Nagoya au Japon ont créé et amélioré des modèles d’intelligence artificielle (IA) pour synthétiser un composé candidat pour un nouvel inhibiteur de l’acide gastrique doté d’une meilleure affinité de liaison que les médicaments existants. Leurs conclusions, publiées dans Biologie des communicationssuggèrent une nouvelle façon de travailler en tandem avec l’IA pour développer des produits pharmaceutiques.
L’acide gastrique est un élément crucial de la digestion des aliments. Cependant, lorsque l’équilibre de la sécrétion de la muqueuse gastrique est perturbé, l’acide gastrique peut provoquer une gêne et, dans les cas graves, des affections telles que des ulcères gastriques et une œsophagite par reflux. Par conséquent, de nombreuses personnes se tournent vers les suppresseurs d’acide gastrique, dont la plupart ciblent la pompe gastrique à protons responsable de la sécrétion d’acide gastrique. Ces médicaments aident à neutraliser l’acide gastrique, soulageant ainsi les personnes souffrant de brûlures d’estomac et de maladies connexes.
Un groupe de recherche collaboratif dirigé par le professeur agrégé Kazuhiro Abe et le professeur Satoshi Yokoshima de la Graduate School of Pharmaceutical Sciences de l’Université de Nagoya, en collaboration avec Intage Healthcare Corporation et l’installation de radiothérapie SPring-8, a adopté une nouvelle approche du développement de médicaments. Ils se sont concentrés sur la structure stérique de la pompe gastrique à protons, une structure protéique complexe située dans la muqueuse de l’estomac qui transporte les protons H+ qui composent le HCl, l’acide qui compose l’acide gastrique. Ils l’ont analysé à l’aide de « Deep Quartet », une plateforme de découverte de médicaments basée sur l’intelligence artificielle.
Grâce à l’IA, les chercheurs ont conçu de nouveaux composés candidats dotés de structures chimiques uniques pour cibler efficacement la pompe gastrique à protons. L’équipe visait à identifier des composés capables de se lier simultanément à plusieurs sites de la pompe à protons, améliorant ainsi l’efficacité globale du médicament. Ils ont synthétisé chimiquement ces composés candidats et analysé leurs structures de liaison aux protéines par cryomicroscopie électronique. Ensuite, les composés ont été modifiés pour améliorer leur capacité de liaison.
Les chercheurs ont utilisé l’IA pour générer plus de 100 composés candidats dotés de structures chimiques uniques. Des chimistes experts et des biologistes structuraux ont ensuite sélectionné les candidats les plus prometteurs pour la synthèse et testé la force avec laquelle ils se liaient et inhibaient la pompe gastrique à protons, révélant finalement que le sixième composé synthétisé (DQ-06) présentait une liaison plus forte que les composés de référence existants.
Malgré les réserves initiales, la technologie a convaincu Abe. « J’étais sceptique lorsque j’ai vu certaines des structures chimiques étranges, notamment le DQ-02 (le deuxième qu’ils ont testé) et d’autres similaires », a-t-il déclaré. « Mais nous soupçonnions qu’il devait y avoir une raison pour laquelle l’IA suggérait des produits chimiques aussi étranges. Nous avons remarqué que le premier avait un site de liaison étroit par rapport au second, nous avons donc réalisé que l’IA était assez « honnête » dans son approche, en concevant pour le site de liaison donné. , ce qui est flexible. »
De plus, pour mieux comprendre le mécanisme de liaison, le groupe de recherche a utilisé la cryomicroscopie électronique pour visualiser l’interaction de la molécule avec la pompe gastrique à protons. Ils ont découvert qu’il était possible d’améliorer davantage la force de liaison. Sur la base de ces connaissances, un nouveau composé, le DQ-18, a été synthétisé en introduisant un atome de chlore dans le DQ-06, ce qui a permis d’obtenir une liaison encore plus forte.
« Bien que les résultats aient confirmé que le composé était lié comme prévu, nous avons constaté qu’il y avait encore un peu d’espace entre la poche de liaison du composé et la protéine », a déclaré Abe. « Si nous comblons ces lacunes, le composé s’adaptera mieux à la poche, ce qui entraînera une liaison plus forte ».
Cette approche innovante a conduit à la création d’un composé doté d’une affinité de liaison près de 10 fois supérieure à celle du SCH28080, un composé prototype pour les inhibiteurs de l’acide gastrique. Abe estime que cela montre l’importance de la synergie entre les humains et l’IA dans la découverte de médicaments. « Nous pouvons voir l’IA être utile pour créer des traitements, mais pas complètement ou automatiquement », a-t-il déclaré. « Nous avons utilisé l’IA pour concevoir des médicaments basés sur la structure, pour lesquels nous, les humains, ne sommes pas très doués. Mais nous avons choisi de vrais candidats à synthétiser, et nous les avons effectivement améliorés de nos propres mains. Nous avons utilisé efficacement l’IA pour ce pour quoi nous ne sommes pas doués. Mais je crois que, du moins pour le moment, la connaissance humaine est finalement nécessaire pour prendre toute décision finale. »
Leurs recherches représentent une avancée significative dans le développement de produits pharmaceutiques, promettant des traitements plus efficaces et plus fiables pour les affections liées à l’acide gastrique et inspirant de nouvelles approches en matière de découverte de médicaments. La collaboration entre chercheurs et intelligence artificielle met en valeur le potentiel de l’IA pour révolutionner le monde de la médecine et améliorer la santé humaine en tant qu’outil de collaboration aux côtés des scientifiques.
