- Des chercheurs de l’Université du Texas à Austin ont découvert un nouveau médicament qui améliore la capacité des cellules immunitaires à combattre le cancer.
- Dans des expériences impliquant des souris atteintes de mélanome, de cancer de la vessie, de leucémie, et du cancer du côlon, le médicament a entravé la croissance tumorale, prolongé la vie et amplifié les résultats de l’immunothérapie.
- La découverte cible la suppression gênante du segment d’ADN 9p21, répandue dans de nombreux cancers, qui permet aux tumeurs de se développer de manière effrénée et d’échapper aux réponses immunitaires.
- Avec des résultats prometteurs dans les études animales, le médicament, PEG-MTAP, pourrait amplifier les traitements d’immunothérapie et est prêt à faire l’objet de tests plus approfondis et d’éventuels essais cliniques sur l’homme.
Nouvelle recherche publiée dans
De nombreux cancers présentent une délétion dans le segment d’ADN appelé 9p21. Cette suppression se produit dans
Les chercheurs reconnaissent depuis longtemps que la présence de la délétion 9p21 entraîne souvent de moins bons résultats pour les patients et une diminution de la réponse aux immunothérapies, des traitements visant à renforcer la réaction immunitaire innée de l’organisme face aux cellules cancéreuses.
La suppression aide les cellules cancéreuses à échapper à la détection et à la destruction par le système immunitaire. Cela est dû en partie au fait que les cellules cancéreuses libèrent un composé nocif appelé méthylthioadénosine (MTA).
Ce composé perturbe non seulement le fonctionnement régulier des cellules immunitaires mais diminue également l’efficacité des immunothérapies.
PEG-MTAP : Un révolutionnaire en immunothérapie
Dans les études animales, ce nouveau médicament réduit les niveaux de MTA à leur état habituel, rajeunissant ainsi le système immunitaire.
Une augmentation notable du nombre de cellules T entourant la tumeur peut être observée et ces cellules sont agressives.
Les lymphocytes T jouent un rôle crucial dans le système immunitaire, agissant comme une unité de forces spéciales capable d’identifier et de cibler les cellules tumorales. Ils libèrent des enzymes qui décomposent et détruisent la tumeur de l’intérieur.
La suppression du segment 9p21 entraîne l’absence de gènes cruciaux dans les cellules cancéreuses.
Cette suppression éradique un ensemble de gènes responsables de la production de régulateurs du cycle cellulaire, qui sont des protéines qui maintiennent la croissance et la division contrôlées des cellules saines.
Sans ces gènes, les cellules peuvent proliférer sans restriction, les rendant malignes.
De plus, un gène de maintenance qui crée une enzyme pour neutraliser le MTA toxique est également supprimé.
Les chercheurs suggèrent que cette perte particulière confère aux cellules cancéreuses une capacité accrue : supprimer le système immunitaire.
Un nouveau médicament associé à des immunothérapies pourrait améliorer l’efficacité
« Pour qu’une cellule autrefois normale devienne une cellule cancéreuse altérée, elle doit développer la capacité de se développer de manière incontrôlable et en même temps, elle doit trouver un moyen d’empêcher le système immunitaire de l’éradiquer », a déclaré le Dr Everett Stone, Ph.D. ., professeur agrégé de recherche au Département des biosciences moléculaires et professeur agrégé d’oncologie à la Dell Medical School, auteur principal de l’étude.
« Une des façons très courantes dont les cancers se développent de manière incontrôlable est la perte d’un gène appelé CDKN2A qui empêche normalement une croissance incontrôlable », a expliqué le Dr Stone.
« Ce qui était curieux, c’est qu’un gène voisin appelé MTAP est presque toujours perdu en même temps que CDKN2A, ce qui a été décrit au début comme la perte d’un gène « spectateur innocent ». En d’autres termes, la fonction du MTAP ne semblait pas initialement jouer un rôle susceptible de favoriser la croissance du cancer. Au lieu de cela, nous avons découvert que la perte de MTAP amène la cellule cancéreuse à libérer un puissant inhibiteur de cellules immunitaires (MTA) dans son environnement et empêche ainsi les cellules immunitaires antitumorales d’éradiquer les cellules malignes.
– Dr Everett Stone
« Cette nouvelle perspective explique maintenant pourquoi les patients atteints de mélanome et de cancer de la vessie présentant une perte de MTAP ne répondent pas bien aux immunothérapies, qui par ailleurs fonctionnent bien dans ces cancers », a déclaré le Dr Stone.
Le Dr Przemyslaw Twardowski, oncologue médical et professeur d’oncologie médicale et directeur de la recherche clinique au Saint John’s Cancer Institute du Providence Saint John’s Health Centre, non impliqué dans cette recherche, s’est entretenu avec MNTdéclarant : « il s’agit d’un travail très important qui jette un nouvel éclairage sur l’un des mécanismes potentiels de résistance à la thérapie immunitaire ».
Le Dr Wael Harb, hématologue certifié et oncologue médical au Memorial Care Cancer Institute du Orange Coast Medical Center à Fountain Valley et au Saddleback Medical Center à Laguna Hills, en Californie, n’a pas non plus participé à l’étude, a déclaré : « Il s’agit d’une étude intrigante qui explore une nouvelle approche pour vaincre la résistance à l’immunothérapie dans certains cancers.
« Les auteurs ont identifié que l’épuisement du métabolite méthylthioadénosine (MTA) peut aider à restaurer la fonction des lymphocytes T et l’immunité antitumorale dans les cancers présentant un déficit en MTAP. Il s’agit d’une découverte importante étant donné que le déficit en MTAP est courant dans certains cancers et associé à de mauvaises réponses à l’immunothérapie.
– Dr Wael Harb
Implications potentielles pour le futur traitement du cancer
« Réalisant que la perte du gène MTAP dans le cancer est un signal indiquant que le système immunitaire aura du mal à attaquer la tumeur, nous avons créé un traitement qui élimine la molécule immunotoxique MTA libérée par la tumeur, ce qui rétablit la fonction immunitaire adéquate dans tuer les cellules cancéreuses », a déclaré le Dr Stone.
« Une implication potentielle pour les patients est que si leur cancer a perdu le gène MTAP, certaines immunothérapies pourraient ne pas être aussi efficaces et, pour le moment, les chimiothérapies conventionnelles pourraient être plus efficaces. Du point de vue de la santé publique, l’introduction du nouveau médicament (PEG-MTAP) en clinique a le potentiel de fournir une thérapie indispensable pour prolonger la vie et renforcer la capacité du système immunitaire à prendre le contrôle du cancer.
– Dr Everett Stone
Le Dr Twardowski est d’accord, affirmant que « les implications de ce travail sont profondes car elles pourraient élargir considérablement la population de patients pouvant bénéficier de l’immunothérapie ».
« L’immunothérapie a révolutionné le traitement de nombreuses tumeurs malignes, mais ses avantages ne s’appliquent toujours qu’à une minorité de brevets et certains cancers sont intrinsèquement résistants à l’immunothérapie. Comprendre les mécanismes de résistance et les inverser serait extrêmement précieux.
– Dr Przemyslaw Twardowski
« Cependant[,] le chemin entre cette observation importante et son application aux patients est encore long et incertain car parfois, même des observations spectaculaires en laboratoire ne se traduisent pas par le même bénéfice pour l’organisme humain », a souligné le Dr Twardowski.
« La principale implication est que le ciblage du métabolisme du MTA pourrait potentiellement ouvrir de nouvelles options de traitement par immunothérapie pour les patients atteints de cancers déficients en MTAP », a expliqué le Dr Harb.
« Cependant, des recherches supplémentaires sont encore nécessaires pour valider ces résultats et déterminer si la modulation des niveaux de MTA constitue une stratégie thérapeutique viable. Les essais cliniques de phase I/II constitueront une prochaine étape importante pour évaluer la sécurité et l’efficacité préliminaire de cette approche.
– Dr Wael Harb
« Dans l’ensemble, cette étude fournit des preuves précoces mais prometteuses selon lesquelles les thérapies ciblées sur les métabolites pourraient étendre les avantages de l’immunothérapie à davantage de patients atteints de cancer », a déclaré le Dr Harb.
« Si elle est validée, elle suggère que de nouvelles combinaisons de traitements axées sur l’état métabolique des tumeurs pourraient rendre les immunothérapies efficaces contre les cancers actuellement résistants à ces traitements. »
Le Dr Harb a conclu : « Cependant, il n’en est qu’à ses débuts et un travail considérable reste à faire pour traduire ces résultats en bénéfices pour les patients. »
