Les scientifiques de Weill Cornell Medicine ont développé un modèle innovant de neurones humains qui simule de manière robuste la propagation des agrégats de protéines tau dans le cerveau ; un processus qui entraîne le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer et la démence frontotemporale. Ce nouveau modèle a conduit à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques susceptibles de bloquer la propagation de la protéine tau.
L'étude préclinique, publiée le 5 avril dans Celluleconstitue une avancée significative dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer.
Actuellement, aucun traitement ne peut arrêter la propagation des agrégats tau dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Notre modèle de neurone humain de propagation de la protéine Tau surmonte les limites des modèles précédents et a dévoilé des cibles potentielles pour le développement de médicaments qui étaient auparavant inconnues. »
Dr Li Gan, auteur principal de l'étude, directeur de l'Institut de recherche sur la maladie d'Alzheimer Helen et Robert Appel et professeur émérite Burton P. et Judith B. Resnick en maladies neurodégénératives à l'Institut de recherche sur le cerveau et l'esprit de la famille Feil à Weill Cornell Medicine
Les cellules souches pluripotentes humaines peuvent se développer en n’importe quelle cellule du corps et peuvent être amenées à devenir des neurones pour modéliser les maladies cérébrales dans une assiette de laboratoire. Cependant, il était presque impossible de modéliser la propagation de la protéine Tau dans ces jeunes neurones, car la propagation de la protéine Tau prend des décennies dans des cerveaux vieillissants.
L'équipe du Dr Gan a utilisé la technologie CRISPR pour modifier le génome des cellules souches humaines, les incitant à exprimer des formes de tau associées au vieillissement cérébral malade. « Ce modèle a changé la donne, simulant la propagation de la protéine Tau dans les neurones en quelques semaines, un processus qui prendrait généralement des décennies dans le cerveau humain », a déclaré le Dr Gan.
Dans leur quête pour arrêter la propagation de la protéine Tau, l'équipe du Dr Gan a utilisé le dépistage CRISPRi pour désactiver un millier de gènes afin de déterminer leur rôle dans la propagation de la protéine Tau. Ils ont découvert 500 gènes qui ont un impact significatif sur l’abondance de la protéine Tau.
« La technologie CRISPRi nous a permis d'utiliser des approches impartiales pour rechercher des cibles médicamenteuses, sans se limiter à ce qui avait été précédemment rapporté par d'autres scientifiques », a déclaré l'un des principaux auteurs de l'étude, Celeste Parra Bravo, doctorante en neurosciences à la Weill Cornell Graduate School of Medical. Sciences travaillant dans le laboratoire Gan.
Une découverte inclut la cascade UFMylation, un processus cellulaire impliquant l'attachement d'une petite protéine nommée UFM1 à d'autres protéines. Le lien entre ce processus et la propagation de la protéine Tau était auparavant inconnu. Des études post-mortem de cerveaux de patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont révélé que l'UFMylation est altérée, et l'équipe a également découvert dans des modèles précliniques que l'inhibition de l'enzyme requise pour l'UFMylation bloque la propagation de la protéine Tau dans les neurones.
« Nous sommes particulièrement encouragés par la confirmation que l'inhibition de l'UFMylation a bloqué la propagation de la protéine Tau dans les neurones humains et les modèles murins », a déclaré le co-auteur de l'article, le Dr Shiaoching Gong, professeur agrégé de recherche en neurosciences à l'Institut Appel de Weill Cornell Medicine.
De nombreux traitements contre la maladie d'Alzheimer se révèlent initialement prometteurs sur des modèles murins, mais ne réussissent pas dans les essais cliniques, a déclaré le Dr Gan. Avec le nouveau modèle de cellule humaine, elle est optimiste quant au chemin à parcourir. « Nos découvertes sur les neurones humains ouvrent la porte au développement de nouveaux traitements qui pourraient réellement faire une différence pour les personnes souffrant de cette maladie dévastatrice. »
