Ces dernières années, des médicaments anticancéreux innovants qui ciblent des moteurs moléculaires spécifiques de la maladie ont été adoptés comme traitement de choix pour de nombreux types de cancer. Mais malgré des avancées significatives, on ne comprend toujours pas comment les interactions complexes entre une tumeur et son environnement environnant dans le corps affectent la progression du cancer. Ce problème est devenu un obstacle bien connu pour rendre les nouveaux traitements efficaces pour un plus grand nombre de personnes.
Ankur Singh, professeur à la George W. Woodruff School of Mechanical Engineering et au Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering de Georgia Tech et de l’Université Emory, a dirigé une équipe internationale de chercheurs dans le développement d’une percée prometteuse pour les thérapies ciblées contre le cancer.
L’équipe a conçu un modèle de tumeur synthétique pour comprendre puis démontrer comment le microenvironnement tumoral affecte l’efficacité des thérapies ciblées pour un type spécifique de lymphome appelé lymphome diffus à grandes cellules B activé (ABC-DLBCL). Leur modèle de tumeur synthétique pourrait changer la donne pour concevoir et tester des thérapies personnalisées contre le cancer. Le document de recherche, qui comprend une équipe interdisciplinaire d’institutions des États-Unis et du monde entier, a été publié dans la revue Nature Materials.
Un modèle tumoral de pointe
Des traitements récents pour l’ABC-DLBCL qui ciblent des signaux moléculaires spécifiques de la maladie sont en cours d’essais cliniques. Mais, alors que les traitements se sont révélés efficaces dans les tests en laboratoire (environnements in vitro) et chez la souris (in vivo), ils se sont révélés moins efficaces chez l’homme, avec plus de 60 % des patients qui ne répondent pas.
Nous voulions comprendre comment des changements spécifiques qui se produisent dans le microenvironnement permettent aux tumeurs du lymphome de ne pas répondre à ces médicaments lorsqu’ils sont administrés à des patients. L’objectif ultime est de construire un modèle tissulaire dérivé du patient qui représente la tumeur et peut être cultivé à l’extérieur du corps, afin de vraiment comprendre les facteurs et les conditions qui contrôlent le comportement de la tumeur.
Ankur Singh, professeur à la George W. Woodruff School of Mechanical Engineering
Pour tester avec précision de nouvelles thérapies, un microenvironnement tumoral modèle doit imiter étroitement les interactions nuancées qui se produisent dans une tumeur vivante. Mais pour comprendre ces conditions, qui peuvent varier énormément d’un cas à l’autre, les chercheurs avaient besoin de données réelles sur les patients.
Les chercheurs ont examiné plus de 1 100 échantillons de patients atteints de lymphome ABC-DLCBCL pour comprendre les profils moléculaires de leurs tumeurs. Pour chaque échantillon, ils ont utilisé le séquençage et l’imagerie de l’ARN pour identifier la composition, la rigidité et les propriétés mécaniques du tissu tumoral, ainsi que d’autres facteurs qui jouent un rôle dans la croissance et la réponse des tumeurs au traitement.
En combinant ce qu’ils ont appris des données des patients, les chercheurs ont conçu un modèle synthétique à base d’hydrogel du microenvironnement tumoral du lymphome. Ils ont bio-conçu le modèle pour qu’il ait les qualités et les caractéristiques spécifiques observées dans les microenvironnements des échantillons. Plus précisément, en modifiant l’hydrogel avec des peptides adhésifs de liaison cellulaire et en présentant des signaux immunologiques, ils ont pu recréer les caractéristiques biologiques, chimiques et physiques complexes présentes dans un microenvironnement tumoral vivant, notamment les signaux protéiques, la rigidité tumorale, etc. L’hydrogel personnalisable s’est avéré favorable aux échantillons de tumeurs prélevés sur des patients, un phénomène qui n’a pas été démontré auparavant pour les lymphomes.
Combiner les thérapeutiques
L’équipe a illustré la viabilité de leur modèle en testant la réponse des tumeurs à un nouveau type de médicament inhibiteur connu sous le nom de protéine de translocation du lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses 1 (inhibiteurs de MALT1) actuellement en cours d’essais sur l’homme.
Les chercheurs ont observé que, lorsqu’ils étaient traités par MALT1, plusieurs facteurs du microenvironnement tumoral liés aux cellules tumorales – y compris le ligand CD40 du signal des lymphocytes T, la matrice extracellulaire de type collagène et le niveau de rigidité des tissus – ont tous renforcé la tumeur, aidant les cellules cancéreuses résistent à répondre aux nouveaux inhibiteurs même à des doses élevées.
Les chercheurs ont ensuite cherché un moyen de surmonter la réponse tumorale atténuée en combinant des agents thérapeutiques qui suppriment simultanément plusieurs voies oncogènes aberrantes dans la même cellule tumorale. Ils ont découvert que lorsqu’ils utilisaient MALT1 et un autre inhibiteur pour cibler plusieurs voies en même temps, ils étaient capables de favoriser davantage la mort tumorale dans les cellules.
L’un des principaux défis est que les tumeurs peuvent engager de multiples voies dans les cellules pour continuer à alimenter la survie des cellules tumorales. Cependant, le traitement combiné était si puissant que, même en présence de facteurs du microenvironnement tumoral qui soutenaient la survie de la tumeur, ils pouvaient toujours être surmontés par la combinaison de thérapies.
Pour valider les résultats des tissus synthétiques développés en laboratoire, les chercheurs ont ensuite implanté des tumeurs réelles de patients dans un modèle de souris immunodéprimée afin de déterminer comment les tumeurs des patients ont répondu aux nouvelles thérapies.
« Nous vivons dans un monde où nous pouvons revendiquer beaucoup sur la base de traitements in vitro, mais la question évidente est toujours ce qui se passe in vivo », a déclaré Singh. « Ce qui est étonnant, c’est que nous avons prédit ce résultat exact dans notre modèle synthétique. »
Avancer
Les travaux des chercheurs clarifient la relation complexe entre les tumeurs malignes ABC-DLCBL et leur environnement dynamique, tout en soulignant l’importance cruciale de prendre en compte le microenvironnement tumoral lors de la création de traitements combinant des thérapeutiques.
Les travaux de l’équipe aideront les cliniciens à hiérarchiser les essais cliniques de certaines thérapies et permettront aux scientifiques de créer des combinaisons de thérapies plus rationnelles qui pourraient améliorer les taux de réponse des patients au traitement. Ceci est particulièrement pertinent pour le potentiel de traitement personnalisé du lymphome, car deux personnes atteintes du même cancer peuvent bénéficier de différentes combinaisons et dosages de thérapeutiques.
Une grande partie des échantillons de patients utilisés pour créer les modèles de tumeurs ont été fournis par Emory grâce à une collaboration avec l’oncologue Jean Koff, l’un des auteurs de l’étude.
« Du point de vue d’un clinicien, ce travail est très excitant car il illustre comment les résultats de grands ensembles de données génomiques peuvent être traduits en développement de stratégies thérapeutiques dans le lymphome », a déclaré Koff. « La technologie organoïde de pointe de Singh nous permet d’explorer comment les changements spécifiques au patient dans le microenvironnement tumoral ont un impact sur la réponse aux agents thérapeutiques, aidant ainsi à tenir la promesse de la médecine de précision. »
Le projet a en outre initié un nouveau partenariat entre les équipes de Georgia Tech et d’Emory et renforcé les collaborations existantes avec Cornell Medicine. Les équipes continueront à travailler ensemble pour étudier les voies moléculaires qui pourraient être ciblées pour améliorer les résultats du traitement des patients atteints de lymphome.
La recherche arrive à un moment important dans le domaine du dépistage des drogues. La FDA a commencé à encourager les alternatives aux tests sur les animaux pour les produits pharmaceutiques. Le puissant modèle synthétique de Singh qui imite fidèlement les environnements tumoraux réels est susceptible d’être un exemple à suivre pour d’autres chercheurs sur le cancer pour les tests de médicaments in vitro.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health, le National Cancer Institute et le programme Wellcome Leap HOPE.
