Une équipe de scientifiques de l’Université de Californie à Irvine pense avoir découvert un anticorps spécial qui pourrait conduire à un traitement contre la rétinite pigmentaire, une maladie qui entraîne une perte de la vision centrale, ainsi que de la vision nocturne et des couleurs.
L’étude, Base structurelle de la modulation allostérique de la rhodopsine par la liaison d’un nanocorps à son domaine extracellulaire, a été publiée dans Communications naturelles. Les auteurs de l’étude étaient Arum Wu, PhD, David Salom, PhD, John D. Hong, Aleksander Tworak, PhD, Philip D. Kiser, PharmD, PhD, et Krzysztof Palczewski, PhD, du département d’ophtalmologie du Gavin Herbert Eye Institute. , à l’Université de Californie, Irvine. La recherche a été menée en collaboration avec Jan Steyaert, PhD, à la Vrije Universiteit Brussel (VUB).
La rétinite pigmentaire (RP) est un groupe de maladies oculaires héréditaires qui affectent la rétine à l’arrière de l’œil. Elle est causée par la mort des cellules qui détectent les signaux lumineux, appelées cellules photoréceptrices. Il n’existe aucun remède connu contre la RP et le développement de nouveaux traitements pour cette maladie repose sur les thérapies cellulaires et géniques.
Les chercheurs de l’UCI ont ciblé leur étude sur une molécule spécifique qui, selon eux, fournira un traitement contre la RP autosomique dominante associée à la rhodopsine (adRP). La molécule, la rhodopsine, est une molécule clé de détection de la lumière dans la rétine humaine. On le trouve dans les cellules photoréceptrices en bâtonnets et les mutations du gène de la rhodopsine sont l’une des principales causes de l’adRP.
Plus de 150 mutations de la rhodopsine peuvent provoquer une rétinite pigmentaire, ce qui rend difficile le développement de thérapies géniques ciblées. Cependant, en raison de la forte prévalence de la PR, des investissements importants ont été réalisés dans les efforts de recherche et développement pour trouver de nouveaux traitements. »
Krzysztof Palczewski, PhD, professeur Donald Bren, École de médecine de l’UCI
Bien que la rhodopsine soit étudiée depuis plus d’un siècle, les détails clés de son mécanisme de conversion de la lumière en signal cellulaire ont été difficiles à aborder expérimentalement.
Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé un type spécial d’anticorps dérivé du lama, connu sous le nom de nanocorps, qui peut arrêter le processus de photoactivation de la rhodopsine, permettant ainsi de l’étudier à haute résolution.
« Notre équipe a développé des nanocorps qui fonctionnent grâce à un nouveau mécanisme d’action. Ces nanocorps ont une spécificité élevée et peuvent reconnaître la rhodopsine cible de manière extracellulaire », a déclaré David Salom, PhD, chercheur et scientifique du projet à la faculté de médecine de l’UCI. « Cela nous permet de verrouiller ce GPCR dans un état sans signalisation. »
Les scientifiques ont découvert que ces nanocorps ciblent un site inattendu sur la molécule de rhodopsine, à proximité de l’endroit où le rétinaldéhyde se lie. Ils ont également découvert que l’effet stabilisant de ces nanocorps pouvait également être appliqué aux mutants de rhodopsine associés à une maladie rétinienne, suggérant leur utilisation à des fins thérapeutiques.
« À l’avenir, nous espérons impliquer l’évolution in vitro de cet ensemble initial de nanocorps », a déclaré Arum Wu, PhD, chercheur et scientifique du projet à la faculté de médecine de l’UCI. « Nous évaluerons également la sécurité et l’efficacité d’une future thérapie génique à base de nanocorps pour la RP. »
Les chercheurs espèrent améliorer la capacité des nanocorps à reconnaître la rhodopsine d’autres espèces, notamment les souris, pour lesquelles plusieurs modèles précliniques d’adRP sont disponibles. Ils prévoient également d’utiliser ces nanocorps pour atteindre un objectif à long terme dans le domaine de la résolution structurelle des états intermédiaires clés de la rhodopsine, de l’état inactif à l’état entièrement activé par le ligand.
