Une étude menée à l’Université de São Paulo (USP) au Brésil montre que la brilacidine, un nouveau médicament testé pour le traitement de maladies allant des infections cutanées bactériennes au COVID-19, peut tuer les souches de champignons résistantes aux médicaments lorsqu’il est combiné avec deux classes de antifongiques disponibles sur le marché.
Cette application potentielle du médicament a été brevetée et est rapportée dans un article publié (https://www.nature.com/articles/s41467-023-37573-y) dans Communication Nature. Il a été découvert par des chercheurs de la Ribeirão Preto School of Pharmaceutical Sciences (FCFRP-USP) soutenus par la FAPESP (https://bv.fapesp.br/en/auxilios/109067).
Le problème de la résistance aux médicaments est un défi reconnu par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), mais le développement de nouveaux médicaments est coûteux et prend du temps. « Pour cette raison, nous avons entrepris d’identifier l’activité antifongique de molécules chimiques connues qui n’avaient pas été étudiées pour leurs effets sur le contrôle de la croissance fongique. Dans ce cas, nous avons exploré 1 400 composés chimiques jusqu’à ce que nous arrivions à la brilacidine », a déclaré Thaila Fernanda dos Reis (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/75349/thaila-fernanda-dos-reis), premier auteur de l’article et postdoctorant au FCFRP-USP.
Grâce à l’utilisation de plusieurs méthodes différentes, les chercheurs ont conclu que la combinaison de la brilacidine avec l’un des deux antifongiques (caspofungine ou voriconazole) pouvait tuer les souches résistantes de plusieurs espèces fongiques qui causent des infections chez l’homme, telles que Aspergillus fumigatusresponsable de l’aspergillose pulmonaire invasive.
L’aspergillose est une infection courante dans les unités de soins intensifs (USI), avec des taux de mortalité compris entre 60% et 90%. Il affecte également les patients dont le système immunitaire est affaibli, comme ceux qui suivent un traitement contre le cancer (lire Plus à: https://agencia.fapesp.br/39521 et https://agencia.fapesp.br/36064).
En plus des associations avec des antifongiques pour les infections pulmonaires, la brilacidine seule a bloqué la croissance de A. fumigatus et le développement de la maladie dans un modèle animal de kératite fongique, une infection de la cornée qui touche 1 à 2 millions de personnes par an dans le monde, en particulier dans les pays tropicaux à activité agricole intense, car elle résulte fréquemment de l’abrasion de la cornée par des débris végétaux. Aux États-Unis et dans d’autres pays développés, le port de lentilles de contact contaminées par des champignons est le principal facteur de risque.
Mécanisme d’action
La résistance aux médicaments survient lorsqu’un micro-organisme (champignon, bactérie ou virus) trouve un moyen de survivre et de continuer à se multiplier même en présence d’un médicament qui devrait inhiber sa croissance. D’où l’importance de disposer de plusieurs médicaments aux mécanismes d’action différents afin de pouvoir choisir un médicament plutôt qu’un autre si une souche s’avère résistante.
Cependant, alors qu’il existe neuf classes d’antibactériens, seules quatre classes d’antifongiques sont disponibles dans le commerce. La caspofongine en est un exemple. Il est disponible depuis un certain temps, avec un mécanisme d’action qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire fongique, une structure liée à l’intégrité entourant la membrane plasmique.
Il n’est pas rare que des champignons activent un système de réparation au contact du médicament, évitant les effets du médicament et survivant en sa présence. L’étude a souligné les avantages potentiels de l’association de la caspofungine à la brilacidine en termes de désactivation de ce système de réparation.
Caspofungine ne tue pas A. furmigatus mais empêche sa multiplication. Cela est souvent suffisant pour que le système immunitaire de l’hôte contrôle l’infection, mais pas toujours, il est donc important d’identifier les médicaments qui peuvent agir en synergie avec la caspofungine. Une option serait de développer un seul médicament associant la caspofongine et la brilacidine afin qu’ils agissent ensemble. »
Gustavo Henrique Goldman, dernier auteur de l’article et professeur au FCFRP-USP
Superchampignons
Un autre avantage de la brilacidine détecté par les chercheurs était que sa combinaison avec la caspofongine ou le voriconazole agissait contre différentes espèces de champignons. Dans des tests impliquant un modèle animal, l’association caspofungine-brilacidine s’est avérée efficace contre d’autres espèces que A. fumigatustel que Candida albicans, Candida auris et Cryptococcus neoformans.
Ces espèces et d’autres sont connues sous le nom de supermycètes en raison de leur forte résistance aux médicaments et ont été accusées d’infections nosocomiales graves. Ils sont récemment devenus plus fréquents en raison des nombreuses hospitalisations en USI pendant la pandémie de COVID-19 (lire Plus à: https://agencia.fapesp.br/40165 et https://agencia.fapesp.br/36111).
Les chercheurs ont trouvé que la combinaison brilacidine-voriconazole était efficace contre les deux A. fumigatus et des espèces de l’ordre des Mucorales qui provoquent de graves déformations faciales et se trouvent principalement en Inde et au Pakistan.
Des essais cliniques sont nécessaires pour confirmer les effets chez l’homme. En partenariat avec Innovation Pharmaceuticals Inc. (IPI), la société américaine qui détient le brevet sur la brilacidine, les chercheurs recherchent maintenant une société brésilienne intéressée à autoriser le médicament, à mener des essais cliniques et à commercialiser l’une des combinaisons, si les essais sont concluants.
La recherche a également impliqué un autre projet soutenu par la FAPESP (https://bv.fapesp.br/en/auxilios/95467/).
