Une équipe de chercheurs du Baylor College of Medicine gagne du terrain dans sa recherche de solutions au problème mondial de la résistance bactérienne aux antibiotiques, responsable de près de 1,3 million de décès en 2019.
L’équipe rapporte dans le journal Avancées scientifiques un médicament qui, dans des cultures de laboratoire et des modèles animaux, réduit considérablement la capacité des bactéries à développer une résistance aux antibiotiques, ce qui pourrait prolonger l’efficacité des antibiotiques. Le médicament, appelé chlorure de déqualinium (DEQ), est une preuve de concept pour les médicaments ralentissant l’évolution.
La plupart des personnes atteintes d’infections bactériennes s’améliorent après avoir terminé un traitement antibiotique, mais il existe également de nombreux cas dans lesquels les gens déclinent parce que les bactéries développent une résistance à l’antibiotique, qui ne peut alors plus tuer les bactéries.
Dr Susan M. Rosenberg, titulaire de la chaire Ben F. Love de recherche sur le cancer et auteur correspondant, professeur de génétique moléculaire et humaine, de biochimie et de biologie moléculaire et de virologie moléculaire et de microbiologie à Baylor
Elle est également chef de programme au Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center (DLDCCC) de Baylor.
Dans cette étude, Rosenberg et ses collègues ont cherché des médicaments qui pourraient prévenir ou ralentir E. coli bactéries de développer une résistance à deux antibiotiques lorsqu’elles sont exposées à un troisième antibiotique, la ciprofloxacine (cipro), le deuxième antibiotique le plus prescrit aux États-Unis et associé à des taux élevés de résistance bactérienne.
La résistance est causée par de nouvelles mutations génétiques qui se produisent dans les bactéries lors de l’infection. Le médicament DEQ réduit la vitesse à laquelle de nouvelles mutations se forment dans les bactéries, constate l’équipe.
Des travaux antérieurs du laboratoire de Rosenberg avaient montré que les cultures bactériennes du laboratoire exposées au cipro augmentaient le taux de mutation. Ils ont trouvé un « programme » mutationnel qui est activé par les réponses bactériennes au stress. Les réponses au stress sont des programmes génétiques qui ordonnent aux cellules d’augmenter la production de molécules protectrices pendant le stress, y compris le stress dû à de faibles concentrations de cipro. De faibles concentrations se produisent au début et à la fin des traitements antibiotiques et si des doses sont oubliées.
Les mêmes réponses au stress augmentent également la capacité de faire des mutations génétiques, ont montré le groupe Rosenberg, puis de nombreux autres laboratoires. Certaines des mutations peuvent conférer une résistance au cipro, tandis que d’autres mutations peuvent permettre une résistance aux antibiotiques non encore rencontrés. Les processus générateurs de mutations activés par les réponses au stress sont appelés mécanismes de mutation induits par le stress.
Les bactéries présentant des mutations de résistance aux antibiotiques peuvent alors entretenir une infection en présence de cipro. Cette étude est la première à montrer que dans les infections animales traitées au cipro, la bactérie active un processus mutationnel génétique induit par le stress. La résistance à Cipro se produit principalement par les bactéries développant de nouvelles mutations, à la fois cliniquement et en laboratoire, plutôt que par l’acquisition de gènes qui confèrent une résistance aux antibiotiques d’autres bactéries.
Cherchant à prévenir le développement de la résistance aux antibiotiques, les chercheurs ont passé au crible 1 120 médicaments approuvés pour un usage humain pour leur capacité à réduire la réponse au stress bactérien principal, qui, selon eux, contrecarre l’émergence de mutations de résistance. De plus, et contre toute attente, ils voulaient des médicaments « furtifs » qui ne ralentiraient pas la prolifération bactérienne, ce qui conférerait un avantage de croissance à tous les mutants bactériens qui résistent au médicament ralentissant la mutation lui-même. C’est-à-dire des médicaments qui ne sont pas eux-mêmes des antibiotiques.
« Nous avons constaté que le DEQ remplissait les deux conditions. Administré avec cipro, le DEQ réduisait le développement de mutations qui confèrent une résistance aux antibiotiques, à la fois dans les cultures de laboratoire et dans les modèles animaux d’infection, et les bactéries n’ont pas développé de résistance au DEQ », a déclaré le premier auteur Yin Zhai, associé postdoctoral au laboratoire Rosenberg. « De plus, nous avons obtenu cet effet de ralentissement de la mutation à de faibles concentrations de DEQ, ce qui est prometteur pour les patients. De futurs essais cliniques sont nécessaires pour évaluer la capacité du DEQ à ralentir la résistance bactérienne aux antibiotiques chez les patients.
D’autres contributeurs à ce travail incluent John P. Pribis, Sean W. Dooling, Libertad Garcia-Villada, PJ Minnick, Jun Xia, Jingjing Liu, Qian Mei, Devon M. Fitzgerald, Christophe Herman, PJ Hastings et Mauro Costa-Mattioli. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center et Rice University.
Ce travail a été soutenu par les NIH Directors Pioneer Awards DP1-AI52073 et DP1-AG072751, et les subventions NIH R35-GM122598 et R01-CA250905, P30-AI036211, P30-CA125123 et S10-RR024574, le Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center et le John Consortium S. Dunn Gulf Coast pour la génomique chimique. Un soutien supplémentaire a été fourni par les prix LB595 et LB692 de l’État du Nebraska et NIH/NIEHS R00ES033259.
