Le déclin cognitif associé à la maladie d’Alzheimer (MA) se développe lorsque les neurones commencent à mourir, ce qui peut être provoqué par des réponses immunitaires inappropriées et une inflammation excessive du cerveau déclenchée par des dépôts bêta-amyloïdes et des enchevêtrements de tau, deux caractéristiques de la maladie.
En outre, les cellules immunitaires situées à l’extérieur du cerveau, en particulier les cellules T, peuvent pénétrer dans le cerveau et aggraver la pathologie de la maladie d’Alzheimer, mais l’étude de ce processus s’est avérée difficile.
Aujourd’hui, une équipe dirigée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) a conçu un nouveau modèle cellulaire humain 3D qui imite les interactions complexes entre les cellules cérébrales et ces envahisseurs immunitaires.
Le travail, qui s’appuie sur les modèles 3D précédents d’AD développés par l’équipe, est décrit dans Neurosciences naturelles.
Dans la nouvelle étude, l’équipe a utilisé le modèle pour démontrer qu’à mesure que la pathologie d’Alzheimer s’accumule dans le cerveau, des types spécifiques de cellules immunitaires appelées cellules T CT8+ surgissent dans le cerveau et amplifient la destruction provoquée par la neuroinflammation.
L’équipe a également identifié les mécanismes moléculaires qui conduisent à l’infiltration des lymphocytes T vers le cerveau et a montré que le blocage de ces mécanismes réduisait les effets destructeurs de l’infiltration des lymphocytes T.
Les résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ciblant l’infiltration des cellules immunitaires dans le cerveau.
Rendu possible par une technologie microfluidique de pointe, ce modèle ouvre une fenêtre pour observer les cellules immunitaires périphériques infiltrantes en action au sein de cultures cellulaires 3D ; leurs interactions avec les cellules cérébrales ; et leur impact sur la neuroinflammation et la neurodégénérescence.
Mehdi Jorfi, PhD, co-auteur principal, instructeur en neurologie à MGH
« Nous espérons que nos travaux contribueront au développement d’un modèle de maladie d’Alzheimer humaine plus physiologiquement pertinent dans une assiette », ajoute le co-auteur principal Doo Yeon Kim, PhD, professeur agrégé de neurologie au MGH.
Le nouveau modèle de l’équipe est un modèle d’axe neuro-immunitaire humain 3D composé de neurones, d’astrocytes et de microglies dérivés de cellules souches ainsi que de cellules immunitaires périphériques.
Le modèle est une extension des travaux antérieurs effectués par l’équipe de recherche pour créer et valider des modèles de laboratoire 3D de la maladie d’Alzheimer qui reproduisent mieux les plaques caractéristiques et les enchevêtrements de la maladie dans un environnement tridimensionnel ; le cerveau.
En plus d’observer des niveaux plus élevés de lymphocytes T dans les modèles de cerveau AD, l’équipe a identifié une voie entre une chimiokine (CXCL10) et un récepteur de chimiokine (CXCR3) qui joue un rôle clé dans la régulation de l’infiltration des lymphocytes T.
Le blocage de cette voie a largement empêché l’infiltration des lymphocytes T et la neurodégénérescence dans les cultures AD.
Les résultats pourraient aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui ralentissent ou stoppent l’infiltration des cellules T dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et pourraient potentiellement réduire les impacts cognitifs dévastateurs de la maladie.
« Son approche de recherche multidisciplinaire a identifié les différents comportements de types de cellules distincts dans ce contexte pathologique, et nous visons à faire la lumière sur les mécanismes sous-jacents afin d’identifier des stratégies d’intervention qui pourraient conduire à des traitements plus efficaces », a déclaré le co-auteur principal Joseph Park, PhD, instructeur en Neurologie à MGH.
Des cibles supplémentaires pourraient être identifiées grâce à la poursuite des expériences avec ce modèle.
« Peut-être que ce qui est le plus intéressant dans cette étude est que nous avons identifié une nouvelle cible médicamenteuse sur les cellules T, en dehors du cerveau, qui serait plus accessible aux nouveaux traitements, d’autant plus qu’il est traditionnellement difficile d’introduire des médicaments dans le cerveau. « , déclare l’auteur principal Rudolph Tanzi, PhD, directeur de l’unité de recherche sur la génétique et le vieillissement au MGH.
Les autres co-auteurs incluent Clare K. Hall, Chih-Chung Jerry Lin, Meng Chen, Djuna von Maydell, Jane M. Kruskop, Byunghoon Kang, Younjung Choi, Dmitry Prokopenko et Daniel Irimia.
Ce travail a été soutenu par le Cure Alzheimer’s Fund et la Fondation JPB.
