Les scientifiques de Johns Hopkins Medicine disent avoir développé un modèle informatique -; appelée cartographie quantitative du devenir – ; qui regarde en arrière dans la chronologie du développement pour retracer l’origine des cellules dans un organisme pleinement développé. Le nouveau modèle, disent-ils, peut aider les chercheurs à repérer plus précisément quelles cellules acquièrent des altérations au cours du développement qui changent le destin d’un organisme d’un état sain à un état pathologique, y compris le cancer et la démence.
L’exploit, décrit dans le numéro du 23 novembre de Celluleutilise des algorithmes mathématiques qui prennent en compte la vitesse générale à laquelle les cellules se divisent et se différencient, la vitesse à laquelle les mutations s’accumulent naturellement et d’autres facteurs connus du développement de l’organisme.
Nous pouvons utiliser cette méthode pour examiner le développement d’organismes à partir d’échantillons de cellules, y compris ceux d’organismes non modèles tels que les baleines à bosse que nous n’étudions pas habituellement. Par exemple, avec un échantillon de cellules provenant de la carcasse d’une baleine à bosse, nous pouvons comprendre comment elle s’est développée en tant qu’embryon. »
Reza Kalhor, Ph.D., professeur adjoint de génie biomédical, de médecine génétique, de biologie moléculaire, de génétique et de neurosciences à l’Université Johns Hopkins et à l’École de médecine
Le nouveau modèle informatique est basé sur le fait que chaque organisme vivant complexe provient d’une seule cellule fécondée, ou zygote. Cette cellule se divise et les cellules filles continuent de se diviser, se différenciant finalement en cellules spécialisées dans les tissus. Les humains, par exemple, ont environ 70 000 milliards de cellules individuelles et plusieurs milliers de types de cellules.
Chaque fois qu’une cellule se divise, une mutation peut se produire et cette altération est transmise aux cellules filles, qui se divisent à nouveau, acquérant peut-être une seconde mutation, qui sont toutes deux transmises à leurs cellules filles, et ainsi de suite. Les mutations agissent comme une sorte de code-barres détectable avec un équipement de séquençage génomique. Les scientifiques peuvent suivre ces mutations dans l’ordre inverse pour construire la lignée d’une cellule, disent-ils.
Le programme de cartographie quantitative du devenir comporte deux volets. L’un est un programme informatique appelé Phylotime, qui lit les mutations cellulaires sous forme de codes-barres pour déduire l’échelle de temps associée aux divisions cellulaires. Le nom Phylotime signifie Phylogeny Reconstruction Using Likelihood of Time. En biologie, la phylogénie décrit et décrit les lignes de développement évolutif. La deuxième partie développée par l’équipe de Johns Hopkins est un algorithme informatique appelé ICE-FASE, qui crée un modèle de la hiérarchie et des lignées de cellules au sein d’un organisme basé sur les échelles de temps des divisions cellulaires.
Pour tester le modèle informatique, l’équipe de Johns Hopkins a induit des mutations dans des cellules pluripotentes induites humaines (iPSC) à certains endroits du génome et à des moments aléatoires. Ces CSPi donnent naissance à presque toutes les cellules du corps humain. Ils ont cultivé les cellules et les ont laissées se diviser, en suivant la mutation d’origine et celles qui se sont produites spontanément dans les cellules filles suivantes.
À la fin de l’expérience, les chercheurs ont effectué un séquençage génomique sur le groupe final de cellules filles et ont saisi toutes les mutations qu’ils ont trouvées dans le modèle informatique.
Le résultat était une sorte d’arbre généalogique s’étendant de l’iPSC humain d’origine.
Les chercheurs peuvent construire une ascendance de cellules matures en comparant les combinaisons de mutations et en dessinant une image beaucoup plus précise de la façon dont l’organisme s’est développé. Ils ont testé le modèle avec des simulations informatiques de cellules de souris et d’iPSC humaines.
Kalhor dit que le nouvel outil peut aider les scientifiques à comparer les états normaux et pathologiques dans les organismes, y compris les humains. « Cet outil peut être utile pour montrer comment et quand les cellules s’écartent de la voie normale, ce qui peut aider au développement d’outils de prévention des maladies ou de thérapies curatives », ajoute Kalhor.
Les «cartes du destin» cellulaires développées par l’outil de cartographie quantitative du destin fournissent un historique des événements de détermination du destin cellulaire qui se sont produits au cours du développement d’un organisme, mais contrairement aux seules études de séquençage génomique, le nouvel outil montre quand l’engagement du destin s’est produit et la relation d’un grand nombre de différents types de cellules dans la population, explique Weixiang Fang, Ph.D., stagiaire postdoctoral au département de génie biomédical de Johns Hopkins et premier auteur de l’étude.
Alors que le modèle informatique peut construire comment et quand les cellules se développent dans un organisme, il ne peut pas déterminer si les mutations spontanées se produisent en raison de facteurs externes, internes ou aléatoires.
Fang et Kalhor ont rendu Phylotime gratuit pour d’autres scientifiques, et il est disponible en ligne.
La recherche a été soutenue par la Fondation Simons, les National Institutes of Health et la Fondation David et Lucile Packard.
Parmi les autres scientifiques qui ont contribué à la recherche figurent Hongkai Ji, Ph.D., professeur de biostatistique à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, qui a co-supervisé l’étude, ainsi que Claire Bell, Abel Sapirstein, Soichiro Asami, Kathleen Leeper et Donald Zack de Johns Hopkins.
