Un nouveau peptide augmente le mécanisme naturel du cerveau pour aider à prévenir les crises et à protéger les neurones dans des modèles de recherche sur la maladie d’Alzheimer et l’épilepsie, rapportent les scientifiques.
Le peptide A1R-CT développé par les scientifiques, qui peut être administré par un spray nasal, est prometteur pour réduire l’activité électrique incontrôlée qui est courante après une lésion cérébrale traumatique, un accident vasculaire cérébral et qui affecte plus de la moitié des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Qin Wang, neuropharmacologue et directeur fondateur du Program for Alzheimer’s Therapeutics Discovery au Medical College of Georgia de l’Université d’Augusta.
Le fait qu’il puisse être administré par le nez indique également le potentiel du peptide en tant que nouveau médicament de secours contre les crises, pour aider à interrompre, par exemple, un groupe de crises, où des crises invalidantes se produisent consécutivement, déclare Wang, auteur correspondant de l’étude dans la revue Aperçu JCI.
A1R-CT agit en inhibant la neurabine, une protéine qui aide à garantir que le mécanisme de protection lui-même, qui atténue l’hyperexcitabilité des neurones qui perturbe la communication normale et produit des crises, n’exagère pas, dit-elle.
Le peptide a été nommé d’après le récepteur protecteur de l’adénosine 1 à la surface des neurones, qui est activé par l’adénosine, une substance chimique fabriquée principalement dans le cerveau par les cellules gliales soutenant les neurones en réponse à l’hyperexcitabilité.
« Il s’agit d’un récepteur puissant pour ensuite faire taire les neurones », explique Wang. Cette relation naturelle et apaisante est également connue pour bloquer l’activité électrique qui peut entraîner un rythme cardiaque irrégulier. En fait, une forme injectable d’adénosine est utilisée pour traiter une fréquence cardiaque très élevée.
« Mais le récepteur A1 lui-même doit être régulé car s’il est trop activé, vous vous endormirez », explique Wang. « Les neurones essaient de s’assurer que tout reste sous contrôle et chez la plupart d’entre nous, cela fonctionne plutôt bien. Nous ne nous endormons pas à notre bureau. Nous n’avons pas de crises », dit-elle, notant que la caféine bloque le récepteur A1 .
La maladie d’Alzheimer s’accompagne souvent de convulsions parce que l’accumulation caractéristique des protéines amyloïde et tau dans le cerveau perturbe la communication entre les neurones, crée un stress oxydatif accru et une inflammation qui en résulte, et en réponse à la dynamique altérée, les neurones peuvent devenir hyperexcités, dit-elle. « Dans la maladie d’Alzheimer, il y a tellement de choses qui ne vont pas », dit-elle. Les convulsions peuvent précéder le déclin cognitif de la maladie d’Alzheimer et y contribuer sans aucun doute, dit Wang.
L’activation du récepteur A1 par l’adénosine dans ce type de scénario hyperactif en fait une cible de traitement logique pour les crises. Mais le fait qu’il soit si répandu dans tout le corps, y compris dans le cœur, les poumons et les reins, rend probable des effets secondaires importants.
Revenant au désir d’homéostasie des neurones, Wang et ses collègues sont ceux qui ont découvert que la protéine neurabine, qui semble être principalement présente dans le cerveau, fournit cet équilibre pour prévenir l’hyperactivité du récepteur A1.
Le fait que la neurabine se trouve principalement dans le cerveau signifie que la modification de son activité ne devrait pas avoir l’impact potentiel à l’échelle du corps de modifier directement l’activité des récepteurs A1, explique Wang.
Neurabin est un frein donc il n’en fait pas trop. Mais maintenant, nous devons l’enlever pour libérer la puissance d’A1. »
Dr Qin Wang, neuropharmacologue et directeur fondateur du Program for Alzheimer’s Therapeutics Discovery au Medical College of Georgia de l’Université Augusta
Ainsi, ils se sont mis au travail pour développer le peptide qui pourrait plutôt interférer avec l’interaction du récepteur A1 et de la neurabine et ainsi permettre davantage de protection naturelle et de réduction des crises.
L’activation des récepteurs A1 diminue également la libération de glutamate, un neurotransmetteur produit par les neurones qui excite les neurones. Il offre également des avantages supplémentaires aux neurones en offrant une certaine protection contre les apports insuffisants en oxygène et en sang, qui peuvent survenir en cas de blessure. Les scientifiques ont noté une réduction spectaculaire de la mort des neurones dans leur modèle Alzheimer, par exemple, avec l’utilisation de leur peptide.
Maintenant, ils ont montré que l’inhibition de la neurabine – ; soit en le réduisant directement soit avec leur peptide – ; permet une action accrue de l’A1C pour réduire l’activité électrique excessive dans le cerveau. Ils ont montré que le peptide est efficace à la fois dans un modèle murin de crises sévères et dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Et il est efficace lorsqu’il est directement injecté dans le cerveau ou via un spray nasal.
Les scientifiques ont choisi d’examiner l’administration de pulvérisation nasale pour explorer pleinement le bénéfice clinique potentiel du peptide. Ils ont trouvé une réponse robuste similaire dans les modèles de crise et d’Alzheimer.
En examinant plus en détail l’impact du ciblage de la neurabine, ils ont découvert que les souris présentant une déficience en neurabine avaient des crises significativement plus courtes et moins graves et qu’elles ont toutes survécu. Ceux dont les niveaux normaux de neurabine étaient intacts ont connu des crises pouvant durer jusqu’à 30 minutes et environ 10 % des souris sont mortes peu de temps après. Le blocage du récepteur A1 a entraîné des crises plus graves chez les souris déficientes en neurabine et a augmenté le taux de mortalité à plus de 50 %.
Les prochaines étapes comprennent une exploration supplémentaire des doses idéales et des délais de livraison pour des conditions spécifiques que le peptide peut être utilisé pour traiter.
L’équipe scientifique continue également de peaufiner le peptide pour s’assurer qu’il fonctionne de manière optimale et recherche le financement nécessaire pour poursuivre les essais cliniques.
Wang, une émérite émérite de la Georgia Research Alliance, est arrivée au MCG en avril 2021 de l’Université de l’Alabama à Birmingham, où elle a commencé les études sur le développement des récepteurs A1 et des peptides. Elle poursuit une collaboration approfondie avec ses collègues de l’UAB sur les études qui sont co-auteurs du nouvel article. Le premier auteur, le Dr Shalini Saggu, est maintenant également membre du corps professoral du département de neurosciences et de médecine régénérative du MCG.
Les crises d’épilepsie sont courantes après une lésion cérébrale traumatique; un accident vasculaire cérébral, qui est considéré comme une lésion cérébrale acquise ; et avec des maladies neurodégénératives chroniques, y compris la maladie d’Alzheimer.
Pas moins de 64% des quelque 50 millions de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer connaissent des crises d’épilepsie, écrivent les scientifiques. Les patients peuvent avoir des crises tonico-cloniques généralisées, au cours desquelles ils tombent, tremblent et deviennent insensibles. En outre, les crises d’apparition focale, qui ont tendance à être plus courtes et peuvent inclure des mouvements répétitifs des bras ou des jambes, des claquements de lèvres et de la mastication.
Les crises ne sont pas contrôlées chez environ 40% des personnes, ce qui indique un besoin urgent de nouvelles thérapies, écrivent les scientifiques, et les thérapies actuelles ont tendance à être moins efficaces chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Si elles ne sont pas contrôlées, les crises peuvent entraîner des lésions cérébrales et des troubles cognitifs.
L’adénosine est également un élément constitutif de notre ADN et un composant de l’ATP, le carburant cellulaire.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health.
