Un nouveau traitement conçu par les chimistes de Scripps Research peut modifier la structure moléculaire du carfentanil, un puissant opioïde, en inactivant l’opioïde et en inversant une surdose de carfentanil. Le composé, qui est décrit dans un ACS Pharmacologie et science translationnelle article publié le 17 avril 2023, et n’a pas encore été étudié chez l’homme, fonctionne d’une manière fondamentalement différente des traitements existants pour les surdoses d’opioïdes.
Le carfentanil est jusqu’à 10 000 fois plus puissant que la morphine et 100 fois plus puissant que le fentanyl, ce qui en fait l’un des opioïdes les plus meurtriers. Il n’est généralement utilisé que comme tranquillisant pour les grands animaux comme les éléphants et les rhinocéros, mais il est connu qu’il est ajouté aux drogues illicites, ingéré accidentellement ou utilisé dans des attaques terroristes.
Cela a été un grand défi pour le domaine de trouver des moyens de lutter contre ces opioïdes synthétiques incroyablement puissants comme le carfentanil. Ce qui est vraiment différent dans notre approche, c’est que cet anticorps ne se contente pas de séquestrer l’opioïde dans le corps ; il l’inactive en fait. »
Kim Janda, PhD, auteur principal, Ely R. Callaway, Jr. Professeur de chimie à Scripps Research
Les médicaments opioïdes – y compris la morphine, la codéine, l’oxycodone et le fentanyl – agissent en se liant aux récepteurs opioïdes du cerveau et de la moelle épinière. À faible dose, ils peuvent agir comme analgésiques et sédatifs. À des doses plus élevées, ils ralentissent la respiration et peuvent entraîner la mort. Au cours des dernières décennies, la surconsommation et l’abus d’opioïdes ont grimpé en flèche, avec plus de 71 000 décès aux États-Unis dus aux opioïdes synthétiques rien qu’en 2021 (CDC).
Les surdoses de fentanyl, l’opioïde le plus consommé, peuvent être traitées avec de la naloxone (Narcan). La naloxone agit en se liant aux récepteurs opioïdes du cerveau, éliminant ainsi le fentanyl de ces récepteurs et bloquant ainsi son effet sur le corps. Mais le carfentanil se lie plus fortement aux récepteurs et reste plus longtemps dans le corps que le fentanyl. La naloxone ne fonctionne pas aussi bien – ou ne fonctionne que temporairement – pour traiter les surdoses de carfentanil.
Dans le passé, Janda a développé des vaccins pour séquestrer les opioïdes loin de leurs récepteurs dans le corps. Plus récemment, il s’est demandé s’il existait un moyen d’inactiver complètement le carfentanil et les opioïdes synthétiques apparentés. Il était particulièrement intéressé par une entité chimique intégrée dans la structure du carfentanil appelée ester méthylique. Il savait qu’avec les bonnes machines, cet ester méthylique pouvait être converti en acide, ce qui, selon lui, modifierait radicalement les propriétés du carfentanil et le rendrait donc incapable de se lier aux récepteurs opioïdes du corps. Les molécules qui peuvent accélérer une réaction chimique ; comme la conversion d’un ester méthylique en acide ; sont appelées catalyseurs ou décrites comme catalytiques.
« Avant de commencer à concevoir une thérapie catalytique-biologique pour réaliser cette réaction, nous devions nous assurer que le médicament serait réellement inactif et incapable de se lier aux récepteurs sans cet ester méthylique », explique Janda. « En entrant là-dedans, personne ne savait si c’était le cas. »
Dans le nouveau travail, Janda et ses collègues ont montré qu’en effet, la forme acide du carfentanil est environ 40 000 fois moins puissante pour se lier au récepteur opioïde par rapport à la forme ester méthylique.
Forts de ces connaissances, les chercheurs ont créé un état de transition du carfentanil, à mi-chemin de la conversion chimique d’un ester méthylique en acide. Ils ont ensuite criblé des bibliothèques d’anticorps pour en trouver un qui se lierait à cet analogue à l’état de transition, aidant à le stabiliser. Ce type de molécule, appelé anticorps catalytique ou « abzyme », aide à favoriser la poursuite d’une réaction chimique. De plus, mieux un anticorps peut se lier à l’état de transition de l’hydrolyse de l’ester du carfentanil, plus il aidera toutes les molécules de carfentanil à se convertir en acide.
Le groupe de Janda a identifié un anticorps catalytique prometteur et a montré qu’il était capable de convertir le carfentanil en sa forme acide. De plus, le traitement d’un modèle de dépression respiratoire chez la souris avec l’anticorps catalytique a inversé les symptômes d’une surdose de carfentanil, stimulant la respiration et le rythme cardiaque des animaux.
« Il était important que nous montrions non seulement la biochimie de cet anticorps catalytique, mais aussi qu’il pourrait avoir une valeur translationnelle », explique Janda. « Ce n’est pas tout à fait prêt pour les essais cliniques, mais nous pensons que cette preuve de concept démontrant un anticorps catalytique dégradant un opioïde synthétique en une substance inoffensive est un point de départ prometteur, et cela aidera à encourager d’autres groupes de recherche à examiner cette ligne de recherche. «
Les chercheurs prévoient également de tester si l’enzyme catalytique fonctionne pour inactiver d’autres opioïdes puissants, y compris le lofentanil, qui est légèrement plus fort que le carfentanil et a un ester méthylique correspondant.
