La synthèse des nucléotides – la production des composants de base de l’ADN et de l’ARN – est essentielle à la croissance et à la division cellulaire. Dans la plupart des cellules animales, ce processus dépend étroitement du bon fonctionnement des mitochondries, les organites responsables de la respiration et de la production d'énergie. Lorsque la respiration mitochondriale échoue – une caractéristique commune aux maladies mitochondriales et à plusieurs formes de cancer – les cellules perdent la capacité de proliférer normalement. Une nouvelle étude publiée dans Métabolisme naturel montre désormais que cette dépendance n’est pas irréversible.
Une équipe internationale dirigée par José Antonio Enríquez du Centre National de Recherches Cardiovasculaires Carlos III (CNIC) et le réseau espagnol de recherche sur la fragilité et le vieillissement en bonne santé (CIBERFES) ont découplé expérimentalement la synthèse des nucléotides de l'activité mitochondriale en utilisant ScURA, un outil génétique dérivé de la levure désormais disponible pour la communauté des chercheurs qui permettra de nouvelles explorations du métabolisme cellulaire.
L’étude, à laquelle ont également participé des scientifiques de l’Université de Cologne (Allemagne), de l’Université de Valladolid (UVa) et de l’Institut CSIC-UVa de biologie et de génétique moléculaire, jette un nouvel éclairage sur le rôle des mitochondries dans les maladies rares et le cancer.
Dans les organismes complexes tels que les humains, la respiration est essentielle pour générer l’énergie nécessaire à la vie, les mitochondries de nos cellules utilisant l’oxygène pour maintenir les processus cellulaires vitaux. En revanche, certains organismes, comme la levure Saccharomyces cerevisiae-peuvent survivre sans oxygène et ont développé des voies métaboliques alternatives pour produire les éléments de base moléculaires nécessaires à la synthèse de l'ARN et de l'ADN.
En s’appuyant sur cette observation, l’équipe a identifié une enzyme de levure capable de maintenir la synthèse des nucléotides indépendamment de la respiration mitochondriale. Au lieu de l’oxygène, cette enzyme utilise du fumarate, un métabolite dérivé des nutriments. L'équipe a extrait le gène codant pour cette enzyme, appelé ScURA, à partir de levure et inséré dans des cellules humaines.
Contrairement aux cellules provenant d’individus en bonne santé, les cellules dérivées de patients utilisées dans l’étude ne peuvent pas se développer dans des conditions de laboratoire standard car elles nécessitent une supplémentation supplémentaire en nutriments et en précurseurs d’ADN. Lorsque les chercheurs du CNIC ont introduit ScURA dans ces cellules malades, ils ont découvert que les cellules étaient capables de se développer dans des conditions normales, tout comme les cellules d'individus sains. « Grâce au gène de la levure, les cellules ont 'appris' à construire l'ADN d'une nouvelle manière », expliquent les auteurs.
Les résultats ont été frappants : des cellules humaines exprimant ScL'URA a continué à produire de l'ADN et de l'ARN même lorsque la chaîne respiratoire mitochondriale était bloquée. Contrairement à l’enzyme humaine équivalente, qui est physiquement liée aux mitochondries, la version levure agit dans le cytosol et utilise une voie métabolique alternative.
L'équipe a également découvert que ScL'URA a aidé les cellules à utiliser leurs nutriments plus efficacement sans perturber d'autres fonctions cellulaires essentielles, une première étape importante vers l'objectif plus ambitieux d'améliorer la vie des personnes atteintes de troubles mitochondriaux.
Les mitochondries ne produisent pas seulement de l’énergie ; ils façonnent également des processus fondamentaux tels que la synthèse de l’ADN. Notre travail montre que si nous fournissons à une cellule une voie alternative pour fabriquer des nucléotides, nous pouvons maintenir la prolifération cellulaire même lorsque la respiration mitochondriale échoue.
José Antonio Enríquez, auteur principal, chef du groupe CNIC GENOXPHOS
L'une des conclusions les plus importantes de l'étude est que ScLes cellules modifiées par l'URA peuvent se développer sans supplémentation en uridine, une stratégie courante utilisée dans les laboratoires pour compenser les défauts mitochondriaux.
De plus, la nouvelle approche rétablit la prolifération cellulaire dans différents modèles expérimentaux de maladies mitochondriales, y compris celles provoquées par de graves mutations dans des complexes essentiels de la chaîne respiratoire. Pour le premier auteur Andrea Curtabbi (CNIC), « cet outil nous permet, pour la première fois, de séparer clairement les effets directs du dysfonctionnement mitochondrial sur la synthèse des nucléotides des autres changements métaboliques secondaires ».
Maladies rares et cancer
Les maladies mitochondriales sont graves et souvent incurables, et en laboratoire, les cellules dont la respiration mitochondriale est altérée ont besoin de suppléments externes pour proliférer. Cependant, lorsque les chercheurs ont inséré ScURA dans ces cellules, elles prolifèrent dans des conditions standards au même titre que les cellules saines.
L'étude montre également que cette enzyme importée augmente l'efficacité de l'utilisation des nutriments sans altérer les autres fonctions cellulaires essentielles, ce qui rend ScURA, un outil expérimental de grande valeur. Les auteurs soulignent en outre son potentiel pour clarifier les contributions mitochondriales aux maladies rares et au cancer. « Identifier les processus métaboliques qui deviennent limitants lorsque la respiration mitochondriale échoue est crucial pour concevoir des stratégies thérapeutiques précises », conclut Enríquez.
Dans les travaux futurs, l’équipe prévoit d’étendre ses découvertes à d’autres modèles de maladies et d’optimiser cette approche pour la recherche préclinique.
Le projet a été financé par le ministère espagnol de la Science et de l’Innovation (projets PID2021-127988OB-I00 et TED2021-131611B-100), le Human Frontier Science Program (RGP0016/2018), la Fondation Leducq (17CVD04) et l’Instituto de Salud Carlos III – CIBERFES (CB16/10/00282).
